补阳还五汤治疗帕金森病临床疗效观察

周志华，汪传歌，刘爱群，刁胜朋，洪铭范

(广东药科大学附属第一医院临床医学院，广东 广州 510080)

帕金森病(Parkinson’s disease，PD)是人类第二大常见的神经变性病，由英国医生James Parkinson在1817年首先报道。全世界范围内65岁以上人群中PD的患病率为1%～2%。PD临床以静止性震颤、肌强直、运动迟缓和姿势平衡障碍为主症，其病理改变主要是黑质致密部多巴胺能神经细胞丢失和路易小体形成。迄今为止，现代医学对于PD的治疗仍然以药物为主，但目前这些药物[如补充多巴胺的左旋多巴、多巴胺受体激动剂，抑制多巴胺降解的药物如单胺氧化酶B(monoamine oxidase B，MAOB)抑制剂和儿茶酚胺-氧位甲基转移酶(catechol-O-methyltransferase，COMT)抑制剂]只能改善或减轻患者的临床症状，且均具有不同程度的药物不良反应，严重影响患者的依从性和疗效。因此，积极寻找疗效确切且不良反应少的治疗手段是PD当前研究的重点之一。目前，中医药特别是补阳还五汤在PD的治疗上显示了一定的优势和特色。本研究选用中西医结合疗法治疗43例PD患者，疗效满意，现总结报道如下。

1 临床资料

1.1 诊断标准 中医诊断标准参照全国高等中医药院校规划教材《中医内科学》中颤证的诊断；西医诊断标准参照2015年国际帕金森病及运动障碍协会制定的《帕金森病的诊断标准》。

1.2 纳入标准 ①符合上述中医和西医诊断标准；②病程≤10年；③PD改良Hoehn-Yahr分级≤4级；④所有患者均签署知情同意书。

1.3 排除标准 ①不符合以上纳入标准；②年龄大于80岁；③有严重的脑、肝、心、肺、肾、血液系统和内分泌系统疾病或者恶性肿瘤；④有精神症状和(或)严重认知功能障碍患者；⑤已诊断病例美多芭每日用量≥1 000 mg者；⑥PD改良Hoehn-Yahr分级>4级；⑦拒绝参与该研究者。

1.4 一般资料 2018年9月至2019年12月广东药科大学附属第一医院门诊和住院的PD患者43例，年龄最大78岁，最小47岁。将其随机分为治疗组和对照组。对照组22例，男12例，女10例；平均年龄(62.95±6.21)岁；病程最短10个月，最长9年，平均病程(41.32±27.63)个月。治疗组21例，男11例，女10例，平均年龄(65.10±6.09)岁；病程最短8个月，最长8年，平均病程(45.86±24.42)个月。两组患者性别、年龄、病程比较，差异均无统计学意义(性别：

χ

=0.020，

P

=0.887；年龄：

t

=1.146，

P

=0.259；病程：

Z

=-0.766，

P

=0.444)，具有可比性。

2 方法

2.1 治疗方法 两组患者均给予基础西药治疗。根据患者病情需要，酌情给予盐酸苯海索、金刚烷胺、美多芭(多巴丝肼片，每片含左旋多巴200 mg、苄丝肼50 mg)等治疗，根据病情调整用药剂量。治疗组在西药治疗基础上给予补阳还五汤(黄芪40 g，当归、桃仁、川芎、赤芍、炒地龙各15 g，甘草10 g)，每日1剂，分2次口服，共治疗6周。

2.2 疗效判定方法 采用国际上通用的Hoehn Yahr评分和统一帕金森病评定量表(unified Parkinson’s disease rating scale，UPDRS)第3.0版进行评分。UPDRS第Ⅰ部分(UPDRS Ⅰ)为精神、行为和情绪状态评定；第Ⅱ部分(UPDRS Ⅱ)为日常生活能力评定；第Ⅲ部分(UPDRS Ⅲ)为运动功能评定；第Ⅳ部分(UPDRS Ⅳ)为相关并发症评定。本研究由于时间限制，只进行UPDRS Ⅲ评定。全部患者均于治疗前按照Hoehn-Yahr评分和UPDRS量表中第Ⅲ项进行第1次评分，此后每治疗2周进行一次评分。

3 结果

治疗2、4、6周末，两组患者改良Hoehn-Yahr分级和UPDRS Ⅲ评分逐渐降低；治疗4、6周末，两组患者改良Hoehn-Yahr分级和UPDRS Ⅲ评分均较入组前显著降低(

P

<0.05)。各时点两组患者改良Hoehn-Yahr分级比较，差异均无统计学意义(

P

>0.05)；治疗2、4、6周末，治疗组患者UPDRS Ⅲ评分均显著低于对照组(

P

<0.05)。见表1。

表1 两组患者治疗前后改良Hoehn-Yahr分级及UPDRS Ⅲ评分比较

4 讨论

PD可归属中医学“颤证”范畴。《内经》中有“诸风掉眩，皆属于肝”的记载。明代医家孙一奎在《赤水玄珠》中指出：“此病壮年鲜有，中年以后乃有之，老年尤多，夫年老阴血不足，少水不能制肾火，极为难治。”故本病的病机重点是本虚标实，肝肾及气血亏虚为其根本。气血亏虚及肝肾阴虚，水不涵木，肝风内动，筋脉失其濡养与温煦而致病。现代医学研究表明，PD为中老年人神经变性疾病，中老年人肝肾亏虚、气血虚弱乃自然规律，故符合中医学中肝肾亏虚、气虚血瘀之病机。近年来临床采用补肾活血、益气活血法治疗PD，临床疗效显著，显示气虚血瘀是PD病机之一。

补阳还五汤出自清代王清任《医林改错》一书，由黄芪、当归、赤芍、地龙、红花、川芎和桃仁组成。方中重用黄芪，具有补气活血、祛瘀通络之功效，该方本为气虚血瘀之中风后遗症而设。近期学者研究显示，本方具有多重功效，可用于脑血管疾病、心血管病、慢性肾病、周围神经病及其他疾病(如阿尔茨海默病、PD、自身免疫性脑脊髓炎、糖尿病及其并发症)的治疗。根据临床表现可将PD分为震颤型(以震颤为主要表现)和强直型(以少动、强直为主要表现)。虽然中医学根据本病的特征之一——震颤，将之归于“风证”，多从肝、从风论治，多采用养肝柔肝、镇肝息风之法，但彭根兴等认为，应该参考李中梓“治风先治血，血行风自灭”理论来治疗瘀血停滞而致内风。因为无论气虚、气滞、阴虚、血寒、七情过激等，都可导致血瘀，瘀血阻滞经络，日久可生内风。因“久病多瘀”“久病入络”，瘀血而生内风者常见。故震颤的发生与血瘀导致风气内动相关，且PD患者多为老年患者，年高体弱，气血及肝肾亏虚、脑髓失养是自然的生理改变。而PD中“强直”的中医病机则为气血亏虚、筋脉失养。故本研究根据PD病因病机——气虚血瘀，利用补阳还五汤治疗PD，结果显示治疗组(补阳还五汤+美多芭)较对照组(美多芭)疗效更显著，能显著降低UPDRS Ⅲ评分。其中两组改良Hoehn-Yahr分级比较，差异无统计学意义，这和改良Hoehn-Yahr分级相对UPDRS评分不够精细有关，不能精准地反映运动症状评分。另外，本研究显示，2周后治疗组即显示出较对照组更好的运动症状改善，这提示补阳还五汤可能具有良好的抗PD作用，或者说补阳还五汤可能具有加速美多芭起效的作用机制，又或者有协同苄丝肼抑制左旋多巴降解的作用，但具体机制有待进一步研究。

虽然补阳还五汤治疗PD临床疗效显著，但其具体机制尚不明确。章水晶等通过网络药理学方法预测并筛选补阳还五汤治疗PD的主要活性成分及其潜在靶点的研究发现，补阳还五汤中筛选出454个活性成分，共涉及PD的18个靶点，且活性成分与预测的靶点有较好的相互作用，预测的18个靶点主要与胆碱酯酶、载脂蛋白E、丁酰胆碱酯酶等靶点有关，验证了补阳还五汤多成分、多靶点的作用特点。金蓉蓉研究分析补阳还五汤对PD大鼠的药理作用及对c-jun氨基末端激酶(c-jun N-terminal kinase，JNK)信号通路的调控作用，结果显示补阳还五汤可改善PD大鼠的行为，对PD大鼠有一定的保护作用，这可能与其抑制JNK通路的异常激活和黑质内黑质神经细胞的凋亡有关。本研究发现，在西药基础治疗的同时给予补阳还五汤口服治疗，在服用2周后就能明显改善UPDRS Ⅲ评分。目前西医学认为PD的发病机制核心环节与中脑黑质多巴胺能神经细胞内线粒体质量控制有关，那么补阳还五汤对线粒体自噬，即黑质多巴胺能神经细胞内线粒体质量控制是否具有调控作用有待进一步研究。另外，补阳还五汤为复方制剂，其抗PD的具体活性物质也有待进一步筛选和提取。