健脾补肾方联合促排卵方案提高多囊卵巢综合征合并胰岛素抵抗患者妊娠成功率的临床研究

赵睿男，陈秀慧，余 敏，李 嘉，杨 红，钱 麟

(1.上海中医药大学附属曙光医院妇产科，上海 201203；2.复旦大学附属妇产科医院集爱遗传不孕不育诊疗中心，上海 200011)

多囊卵巢综合征(polycystic ovarian syndrome，PCOS)是育龄期女性常见的生殖内分泌系统疾病，其中不孕症的发生率为40%～60%，其主要原因与此类患者长期无排卵有关。PCOS患者稀发排卵或无排卵的主要原因与糖代谢异常[主要为胰岛素抵抗(insulin resistance,IR)]、高雄激素血症等因素相关，其中IR是引起PCOS患者不孕以及发生早期自然流产的重要原因。现代医学治疗此类患者主要应用二甲双胍减轻IR、来曲唑促排卵治疗方案为主，但二甲双胍胃肠道不良反应(如肠胀气、腹泻等)较大，禁忌证及远期并发症较多，且国内没有明确文献支持可以连续服用至中孕期，应用有一定局限性。来曲唑是目前临床最常用的促排卵药物，但其在使用过程中对于合并IR以及肥胖患者的疗效不佳。中医药治疗PCOS不孕合并IR患者具有较为独特的优势，既能改善月经周期、恢复排卵，也能改善体内糖代谢水平、减轻体质量。但现有研究连续随访患者至中孕期的较少，因此对于妊娠成功率的完整观察较为缺乏。脾肾亏虚、经脉瘀阻是PCOS患者疾病的根源。前期研究已表明，健脾补肾方提高PCOS患者妊娠率疗效显著。本研究采用健脾补肾方联合促排卵方案治疗PCOS合并IR患者，探究本方对此类患者糖脂代谢及早期妊娠成功率的影响，为临床治疗提供依据，现将研究结果报道如下。

1 临床资料

1.1 诊断标准

1.1.1 PCOS诊断标准 依据2003年鹿特丹制定的PCOS诊断标准。

1.1.2 IR诊断标准 参照李秀钧的《代谢综合征胰岛素抵抗综合征》(2007版)，并采用稳态评估模型-胰岛素抵抗(homeostasis model assessment-insulin resistance，HOMA-IR)指数评价IR。

I

(HOMA-IR)=

J

(FINS)×

c

(FPG)/22.5。式中FINS(fasting insulin)为空腹胰岛素，FPG(fasting plasma glucose)为空腹血糖。

1.1.3 中医辨证标准 根据《中药新药临床研究指导原则(试行)》及《中医妇科学》拟定PCOS脾肾气虚型辨证标准。①主症：婚后未避孕未孕1年以上，月经后期甚至闭经，量多或量少，或腰酸；②次症：神疲肢倦、头晕耳鸣、心悸气短、纳差便溏、小便清长等；③舌脉：舌淡、苔薄白，脉沉弱。其中同时满足①和③及不少于两项次症表现者即可诊断为脾肾气虚证。

1.2 纳入标准 ①有生育要求，年龄为21～39岁的女性；②符合PCOS诊断标准；③符合IR诊断标准；④中医辨证符合脾肾气虚型辨证标准；⑤签署知情同意书，自愿参加试验。

1.3 排除标准 ①诊断为生殖器官解剖异常者，如畸形，子宫体、宫颈有病变；②有遗传性疾病相关病史者，如染色体异常、家族遗传性疾病；③伴有泌尿生殖系统感染者，如急性、慢性盆腔炎，输卵管阻塞，外阴阴道炎，支原体、衣原体感染；④有毒品吸食相关史或化学物品等有毒物质接触者；⑤正在接受其他临床试验者。

1.4 一般资料 本研究纳入病例为2017年6月至2019年6月在上海中医药大学附属曙光医院妇科门诊就诊的脾肾气虚型PCOS合并IR患者，共计112例，按照随机数字表法分为对照组和治疗组，各56例。实验期间对照组脱落、失访4例，完成52例，治疗组脱落、失访3例，完成53例，共完成105例。对照组年龄(28.63±5.42)岁，病程(1.92±0.76)年，体质量指数(body mass index，BMI)为(27.38±4.12)kg/m；治疗组年龄(29.95±4.11)岁，病程(1.90±0.84)年，BMI为(27.54±3.54)kg/m。两组患者一般资料比较，差异均无统计学意义(年龄：

t

=-1.393，

P

=0.167；病程：

t

=0.111，

P

=0.912；BMI：

t

=-2.230，

P

=0.821)，具有可比性。

2 方法

2.1 治疗方法

2.1.1 对照组 促排卵方案治疗：每日口服盐酸二甲双胍片(商品名“格华止”，中美上海施贵宝制药有限公司，规格为每粒500 mg)早晚各500 mg，服用至发现妊娠或6个月研究周期结束。每次月经第5天起口服来曲唑(商品名“芙瑞”，江苏恒瑞医药股份有限公司，规格为每粒2.5 mg)每日2.5 mg，连用5 d。若治疗3个月经周期患者仍无排卵迹象，则改为每日5 mg，连用5 d。若患者成功妊娠后则每日口服地屈孕酮片(商品名“达芙通”，Abbott Healthcare Products BV，规格为每粒10 mg)每日3次，每次10 mg，服用至妊娠第13周随访周期结束或发生自然流产事件。

2.1.2 治疗组 在对照组治疗的基础上，予健脾补肾方口服，每日服用至发现妊娠或6个月研究周期结束。健脾补肾方基本组成：党参、黄芪、淫羊藿、巴戟天、续断、桑寄生各15 g，白术、茯苓、龟板、菟丝子、郁金各12 g，香附9 g，甘草6 g。

2.2 观察指标及方法

2.2.1 主要观察指标 尿妊娠试验阳性即为受孕成功，至妊娠第13周超声检查见胎心管搏动即为早期妊娠成功。

2.2.2 次要观察指标 分别于治疗前后清晨空腹抽取静脉血2 mL，同步分离血清，置于-20 ℃低温冰箱保存。检测并比较两组患者的FPG、FINS、尿酸(uric acid，UA)，计算HOMA-IR。若治疗期间患者妊娠则结束治疗，并在1周内完成抽血检测上述观察指标水平，进入妊娠期随访。妊娠期分别在孕5周及孕8周检测患者孕酮(progesterone，P)、雌二醇(estradiol，E)水平，比较患者子宫动脉阻力指数(resistance index，RI)。

3 结果

3.1 两组受孕率及早期妊娠成功率比较 治疗3个月后及治疗结束后治疗组受孕率、治疗6个月后早期妊娠成功率均高于对照组，差异有统计学意义(

P

<0.05)。见表1。

表1 两组患者受孕率及早期妊娠成功率比较

3.2 备孕期两组患者的糖代谢指标及UA水平比较 治疗前两组患者FPG、FINS、UA水平和HOMA-IR指数比较，差异均无统计学意义(

P

>0.05)。与治疗前比较，治疗后两组患者FINS水平、HOMA-IR指数均显著降低(

P

<0.05)，仅治疗组UA水平显著降低(

P

<0.05)；治疗组治疗后FINS、UA水平和HOMA-IR指数降低程度显著大于对照组(

P

<0.05)。见表2。

表2 备孕期两组患者的糖代谢指标及UA水平比较

3.3 妊娠期两组患者E、P及RI水平比较 妊娠8周末，两组患者血清E、P水平较妊娠5周末显著升高(

P

<0.05)，且治疗组患者血清E、P水平显著高于对照组(

P

<0.05)；妊娠8周末，治疗组RI显著低于对照组(

P

<0.05)。见表3。

表3 妊娠期两组患者E2、P及RI水平比较

4 讨论

研究发现，IR是引起PCOS患者不孕以及早期自然流产发生的重要原因之一，血液中过多的胰岛素会使垂体释放更多的促黄体生成素(luteinizing hormone，LH)，促进卵巢和肾上腺分泌雄激素，引起高雄激素血症，导致PCOS形成。胰岛素可以促进肾脏对UA重吸收增多，减少UA排泄，导致PCOS患者体内UA水平高于正常育龄期女性，UA本身可以起到阻碍葡萄糖摄取一氧化氮的作用，进而影响内皮功能。IR不仅是PCOS患者不孕的重要因素，同时也会增加PCOS患者早期自然流产风险，其原因可能为引起LH水平升高、卵母细胞质量下降、子宫内膜容受性降低、血栓形成倾向导致的子宫胎盘供血不良以及心理因素等。E、P是维持早期妊娠的重要因素，二者的联合检测对于预测患者的妊娠结局有重要指导意义。RI是评价子宫及胎盘血流的重要指标，RI水平过高，子宫及胎盘血液供应较差，增加子宫、胎盘血栓形成风险，诱发早期自然流产。

二甲双胍作为胰岛素增敏剂，可以减缓肝脏合成葡萄糖的速度，增加外周组织对胰岛素的敏感性，通过降低血胰岛素水平纠正患者高雄激素状态，进而改善卵巢排卵功能，达到提高促排卵治疗的效果。但临床中存在非肥胖型PCOS患者对二甲双胍治疗效果不佳，甚至不少患者无法耐受二甲双胍的严重胃肠道反应。并且国内没有文献明确支持二甲双胍可以连续服用至中孕期以降低PCOS患者妊娠后流产风险。来曲唑通过解除雌激素对下丘脑-垂体轴的反馈抑制作用，诱导卵泡生长发育。但来曲唑在其促排卵使用过程中，用药方案和使用剂量还存在一些争议。

中医学并无PCOS、IR的病名，然而根据其临床表现多归为“闭经”“不孕”范畴。齐聪教授为上海市名中医，临床治疗PCOS不孕患者经验丰富，其明确指出脾肾两虚为该病之本，并且创立了补肾活血方用于治疗肾虚型PCOS患者，疗效较佳。齐聪在此理论基础上进一步提出PCOS病因病机大多为先天肾中精气不足，后天劳倦失司。脾为后天之本，气血生化之源，掌运化水湿之权。脾土虚弱，则水谷精微化源不足、湿浊阻络，正如《丹溪心法》所谓“窠囊之痰，如蜂子之穴于房中。如莲子之嵌于蓬内。生长则易。剥落则难”，最终发生排卵障碍性不孕。在此理论指导下，本研究将齐氏补肾活血方优化为补肾健脾方，将补肾健脾作为治疗原则，佐以化痰活血之品，通过补肾中之精气，健后天之脾气以达到培补元精，调畅经脉、助力卵子排出之效。方中以党参、黄芪、白术、茯苓等健脾益气，淫羊藿、巴戟天、菟丝子、续断、桑寄生、龟板等滋肾养精，香附、郁金疏肝理气，甘草调和诸药，共奏滋补肾精、健脾益气通络之功。同时，中药的健脾和胃、行气导滞的功效，可明显减轻二甲双胍引起的胀气、恶心等胃肠道不适，提高患者依从性。

本次研究结果发现，健脾补肾方联合促排卵方案较单纯促排卵方案治疗PCOS合并IR患者可以有效提高妊娠成功率，且在治疗早期即可有效提高患者受孕率，其机制可能同改善体内糖代谢水平以及降低体内UA水平和RI相关。本研究结果提示，中西医结合治疗方案有望为本病的治疗提供临床思路以及治疗方案，减轻PCOS患者痛苦，但由于本研究样本量不足，对照组怀孕病例数较少，统计结果仍有一定局限性，有待后续扩大样本量进一步深入展开研究。