胃癌中TIP30 表达及其临床病理特征的Meta 分析

寇瑞龙，刘祎皓，冉福林，龚艺贞，王振冉，菅志远

(桂林医学院附属医院胃肠外科，广西 桂林 541001)

0 引言

胃癌是世界上常见恶性肿瘤之一，男性发病率在各种肿瘤中居第4 位，死亡率居第3 位；女性发病率在各类肿瘤中居第7位，死亡率排名第5 位[1]。胃癌的发生与发展是多因素综合作用的结果。Tat 结合蛋白30(Tat interactive protein 30，TIP30)是临床上所公认的一种抑癌基因，在肿瘤发生发展的过程中有着重要的作用[2]。TIP30 蛋白的表达状态与肿瘤患者的预后密切相关，其在多种肿瘤组织中处于缺失或低表达的状态[3-4]。近年来，针对TIP30 表达与胃癌及其临床病理特征之间的关系，国内外学者开展了众多研究，但研究质量参差不齐且结论存在争议。有研究结果显示：胃癌中，性别、年龄、肿瘤直径等临床病理特征与TIP30 的表达无关，而TNM 分期、分化程度和淋巴结转移与TIP30 蛋白的表达有密切关系[11-12]。也有研究结果显示：胃癌的分化程度与TIP30 的表达无关[7.9.10]。还有研究结果显示TIP30 的表达与胃癌的浸润深度、淋巴结转移无关[8]。此外，尚存在争议的地方还有胃癌不同临床分期、组织学分级及分类中的TIP30 的表达水平。鉴于此，本研究旨在系统评价相关研究结果，旨在明确TIP30 在胃癌患者不同临床特征中的表达是否有差异，从而对肿瘤的筛查、早期诊治和预后判断提供新的依据。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 纳入标准

①研究设计：国内外公开发表的并提供病例组和对照组的详细原始数据的有关TIP30 表达与胃癌及其临床特征关系的病例对照研究。仅限中、英文文种。②研究对象：所有病例取材前均未接受放化疗，且均有完整临床病理资料。对照组组织均经过病检未发现癌细胞。病例与对照均无年龄、性别与种族限制。③检测方法：TIP30 的检测方法全部采用免疫组化。④各文献所研究的结局指标及研究方法相似。⑤结局指标：按照纳入文献数据计算比值比(oddsratio，OR)与 95%可信区间(confidence interval，CI)。

1.1.2 排除标准

①未明确提供病例及对照来源；②病例诊断标准不统一；③TIP30 的检测方法为非免疫组化法；④无法利用的文献：如数据雷同、重复报告、质量较差等；⑤动物实验、综述或摘要。

1.2 检索策略

计算机检索如下各数据库：PubMed、EMbase、The Cochrane Library、Web of science、CNKI、VIP、WanFang Data 和CBM，并对参考文献进行追溯，收集公开发表在国内外各大数据库的有关TIP30 表达与胃癌及其临床特征关系的全部病例对照研究，从建库至2020 年3 月7 日为检索时间范围。检索方式用主题词加自由词。中文检索词包括Tat 结合蛋白30、TIP30、CC3、HTATIP2、胃癌、胃肿瘤；英文检索词包括 TIP30、CC3、HTATIP2、stomach neoplasms 等。以 PubMed 数据库为例，具体检索策略见框 1。

框1 PubMed 检索策略

1.3 纳入文献筛选及资料提取

2 名作者独立阅读文章标题、摘要及全文，并进行资料提取。提取资料内容包括：编号、作者、发表年限、原始文献出处、年龄、性别、样本量、TIP30 阳性判定标准、胃癌及其浸润深度、淋巴结转移、组织学分级、组织类型及临床分期等。

1.4 文献质量评价

根据非随机研究偏倚风险评估方法(Newcastle-Ottawa Quality Assessment Scale，NOS)[5]评估纳入研究的文献质量。NOS总共9 分。≥7 分提示该研究的质量好。具体包括：(1) Selection(①病例确定是否恰当；②病例的代表性；③对照的选择；④对照的定义；各1 分，共4 分)；(2) Comparability(⑤A/B，基于设计和分析所得的病例和对照的可比性；2 分)；(3) Outcome(⑥暴露因素的确定；⑦病例和对照的暴露是否采用了相同的确定方法；⑧无应答率；各1 分，共3 分)。得分越高，代表质量越高。若遇分歧则两名作者讨论解决，或咨询第三位作者意见。最终达成一致。

1.5 统计分析

运用 RevMan5.3 软件进行Meta 分析，计算 TIP30 表达阳性与 GC 不同病理特征间联系程度的优势比(odds ratio，OR)及95%可信区间(confidence ceinterval，CI)作为效应量。进行异质性检验采用Q 检验，检验水准为α=0.1。若P≥0.1 且I2≤50%，各研究结果间无统计学异质性，采用固定效应模型进行Meta 分析；若P＜0.1 但I2＜50%，说明各研究结果间存在低度异质性，采用固定效应模型进行Meta 分析；若P＜0.1 且I2＞50%，说明各研究结果间具有较大异质性，需探讨异质性的来源：进行敏感分析或者亚组分析，或采用随机效应模型进行Meta 分析；若异质性过大，则行描述性分析。效应分析有统计学意义的标准为P≤0.05。

2 结果

2.1 文献筛选流程及结果

文献筛选流程及结果见图1。共 360 篇相关文献从各数据库被检索出，经逐步筛选后，最终纳入了7个病例对照研究[6-12]。

2.2 纳入研究的基本特征和文献质量评价结果

所纳研究中，共包含456 例胃癌患者癌组织、371 例癌旁正常组织。表1 为纳入研究的基本特征，表2 为所纳入文献的方法学质量评价结果。

图1 文献筛选流程图及结果

表1 纳入研究的基本特征

表2 纳入研究的方法学质量评价

图2 胃癌组与癌旁正常组 TIP30 表达比较的 Meta 分析

图3 胃癌高中分化组与低分化组 TIP30 表达比较的 Meta 分析

2.3 Meta 分析结果

2.3.1 胃癌组与癌旁正常组

共纳入7 项研究[6-12]报告了TIP30 在胃癌组与癌旁正常组中的表达，其中胃癌组456 例，癌旁正常组371 例。异质性检验结果为(P=0.40，I2=4%)，可采用固定效应模型对Meta 结果进行分析，胃癌组的TIP30 表达低于癌旁正常组，其差异有统计学意[OR=0.16，95%CI(0.12，0.23)，P＜0.00001]，提示TIP30 低表达增加了胃癌的发病风险(图2)。

2.3.2 胃癌高中分化组与低分化组

纳入6 个研究[7-12]报告了TIP30 在胃癌不同组织分级中的表达，其中高中分化组和低分化组分别是151 例和199 例。异质性检验结果为(P=0.008，I2=68%)(见图3)，从图3 可以清晰看到，研究结果存在明显异质性，I2＞50%，因此，继续进行敏感性分析，得到朱逸憨2013 是成异质性的主要原因，删除之后，再次进行meta 分析，异质性检验结果为(P=0.10，I2=48%).结果如图4 显示：胃癌高中分化组的TIP30 表达高于胃癌低分化组，其差异有统计学意义[OR=2.24，95%CI(1.38，3.62)，P＜0.001]。提示TIP30 表达水平与胃癌不同组织分级相关。

2.3.3 胃癌伴淋巴结转移组与无淋巴结转移组

共6 项研究[7-12]报告了TIP30 在胃癌伴淋巴结转移组与无淋巴结转移组中的表达，例数分别为223 例和127 例。异质性检验结果为(P=0.40，I2=3%)，采用固定效应模型分析，胃癌伴淋巴结转移组TIP30 表达低于无淋巴结转移组，其差异有统计学意义[OR=0.23，95%CI(0.14，0.37)，P＜0.00001]，提示TIP30 表达水平与胃癌淋巴结转移相关(图5)。

2.3.4 胃癌浆膜以内浸润组与浆膜以外浸润组

共4 个研究[7.8.11.12]报告了TIP30 在胃癌不同浸润深度中的表达，其中浆膜以内浸润组和浆膜以外浸润组例数分别为92 例，166 例。异质性检验结果为(P=0.49，I2=0%)，可采用固定效应模型对Meta 结果进行分析，浸润深度为胃癌浆膜以内的TIP30 表达高于浆膜以外浸润组，其差异有统计学意义[OR=3.34，95%CI(1.92，5.81)，P＜0.0001]，提示TIP30 表达水平与肿瘤浸润深度相关(图6)。

图4 胃癌高中分化组与低分化组 TIP30 表达比较的 Meta 分析

图5 胃癌伴淋巴结转移组与无淋巴结转移组 TIP30 表达比较的 Meta 分析

图6 胃癌浆膜以内浸润组与浆膜以外浸润组 TIP30 表达比较的 Meta 分析

图7 胃癌TNM 分期I-II 期组与III-IV 期组 TIP30 表达比较的 Meta 分析

图8 胃癌不同性别之间 TIP30 表达比较的 Meta 分析

2.3.5 胃癌TNM 分期，I-II 期组与III-IV 期组

共纳入6 个研究[6-10.12]报告了TIP30 在胃癌不同分期中的表达，其中I-II 期组162 例，III-IV 期组249 例。异质性检验结果为(P=0.14，I2=39%)，采用固定效应模型分析，I-II 期组的TIP30 表达高于III-IV 期组，其差异有统计学意义[OR=4.32，95%CI(2.82，6.63)，P＜0.00001]，提示TIP30 表达水平与肿瘤分期相关(图7)。

2.3.6 不同性别胃癌的TIP30 的表达

共7 个研究[6-12]报告了TIP30 在胃癌不同性别中的表达，其中胃癌男性组 318 例，胃癌女性组 138 例。异质性检验结果为(P=0.88，I2=0%)，采用固定效应模型分析，不同性别胃癌患者之间 TIP30 表达无明显差异[OR=1.23，95%CI(0.82，1.85)，P=0.32] (图 8)。

2.3.7 不同年龄胃癌的TIP30 的表达

共5 个研究[7,8,10-12]报告了TIP30 在胃癌不同年龄(＜60 岁、≥60 岁)组中的表达，其中胃癌年龄＜60 岁组146 例，胃癌年龄≥60 岁组152 例。异质性检验结果为(P=0.22，I2=30%)，采用固定效应模型分析，胃癌年龄＜60 岁组与≥60 岁组之间 的TIP30 表 达 无 明 显 差 异[OR=0.72，95%CI(0.45，1.15)，P=0.17](图9)。

图9 胃癌不同年龄之间 TIP30 表达比较的 Meta 分析

3 讨论

TIP30 基因，又称CC3 或HTATIP2，CC3 与小细胞肺癌转移抑制相关，是由美国学者Shtivelman 等[13]首先在1997 年利用RNA 差异显示技术发现的一种基因。TIP30 是由国外学者xiao 等[14]于1998 年命名而来，其分子量为30KD，与人类免疫缺陷病毒(HIV)的体外转录有关。序列分析发现TIP30 与CC3 为同一蛋白，故称为TIP30/CC3 基因[13]。TIP30 基因广泛表达于正常人体的多种器官中，如：心、脑、肺、肾、肌肉、骨骼、胰腺等。但在许多肿瘤细胞中表达却显著下降，说明TIP30 基因表达和肿瘤的发生发展密切相关[15]。因此，对TIP30 的表达进行检测可能有助于对肿瘤的筛查、早期诊治和预后判断。

国内外众多研究[16-23]发现，TIP30/CC3 基因的表达缺失与肾癌、胰腺癌、前列腺癌、喉癌、肝癌、膀胱癌、肺癌、胆囊癌、鼻咽癌、乳腺癌、上颌窦鳞癌、腺样囊性癌、神经胶质瘤等的转移呈正相关。刘庆伟等[24]最新报告提示，与正常胃黏膜组织比较，TIP30 在胃癌中的表达较正常组织降低，差异有统计学意义。提示TIP30 表达降低参与了胃癌的发生发展过程。本 Meta 分析结果也显示：胃癌组的TIP30 表达明显低于癌旁正常对照组，提示TIP30 低表达增加了胃癌的发病风险，其表达可能与胃癌的发生发展相关。我们进一步分析各项临床特征后发现，TIP30 表达水平与胃癌患者的性别和年龄的相关性无统计学意义，而与淋巴结转移与否、 肿瘤的组织学分级、TNM 分期及浸润深度呈负相关性。我们推断TIP30 检测有可能作为胃癌早期筛查和预后判断的一项辅助诊断指标。

本文也存在一些不足：(1)纳入的相关文献较少，样本量不足，未检索到可纳入的欧美国家相关研究。(2)个别统计指标所纳入的文献异质性较大。(3)纳入的文献中仅有个别文献研究TIP30 表达水平与组织学分型或者预后关系，因此本研究未能报道TIP30 表达水平与组织学分型、预后等结局指标的相关性。总之，TIP30 蛋白的表达与胃癌不同临床病理特征有显著相关性。Meta 分析将随着检测水平的提高和之后样本量的增大对此作出更准确的评价，以期更好的对临床应用进行指导。