不同剂量他克莫司治疗难治性重症肌无力效果观察

汪思佳

(惠州市第一人民医院，广东 惠州 516000)

重症肌无力(Myasthenia gravis，MG)属于自身免疫性疾病，由AchR抗体介导，发生在神经肌肉接头处，免疫抑制剂、糖皮质激素、胸腺切除术、免疫球蛋白是目前临床上治疗MG的常规系统方法，但是部分患者对上述治疗方法疗效欠佳，甚至无应答，这类患者称之为难治性重症肌无力，增加治疗的难度[1]。他克莫司(tacrolimus)(KF506)，属于免疫抑制剂，在国外广泛应用，但是剂量选择尚未有明确的定论[2]，本文旨在探讨分析不同剂量他克莫司治疗难治性重症肌无力患者的效果。

1 资料与方法

1.1 临床资料

选取2014年12月至2019年12月惠州市第一人民医院收治的72例难治性重症肌无力患者作为研究对象，将患者分为小剂量组和大剂量组，每组各36例，小剂量组男12例，女24例，年龄21～68岁，平均年龄(38.10±11.24)岁，病程0.3±13年，平均病程(6.54±2.20)年。大剂量组男14例，女22例，年龄23～64岁，平均年龄(38.11±11.38)岁，病程0.5±11年，平均病程(6.32±2.15)年。经统计学分析两组基本信息无显著性差异(P>0.05)，具有可比性。难治性重症肌无力目前尚无统一诊断标准，本研究主要参考Drachman界定标准[3]进行诊断：①系统性给予常规糖皮质激素、免疫抑制剂、胆碱酯酶抑制剂治疗不敏感，包括全身型和眼肌型重症肌无力；②常规系统治疗产生的副反应不耐受；③常规系统治疗过程中不能减药。符合上述其中任何一条即可考虑为难治性重症肌无力。纳入标准：①年龄18岁以上。②均符合难治性重症肌无力标准。③给予传统免疫抑制剂系统治疗下效果欠佳，肌无力明显存在或无法耐受不良反应，严重影响生活和工作。④签署知情同意书，自愿参与本研究。排除标准：①对本研究使用药物过敏患者。②严重肝肾功能不全或恶性肿瘤患者。③严重感染或存在HIV感染史不可采用免疫抑制剂治疗患者。①哺乳及妊娠期女性。⑤精神障碍患者。⑥患有乙肝或者活动性结核患者。

1.2 治疗方法

两组患者均给予小剂量醋酸泼尼松维持治疗，并停用其他免疫抑制剂。醋酸泼尼松片(生产企业：浙江仙琚制药股份有限公司，批准文号：国药准字H33021207，规格：5 mg×100 s)1 mg/kg/d，分早晚2次口服，连续治疗12周。小剂量组在此基础上加用他克莫司(生产企业：杭州中美华东制药有限公司，批准文号：国药准字H20084514，规格：1 mg×50 s)1 mg/次，2次/d。大剂量组他克莫司剂量调整为1.5 mg/d，2次/d，两组均连续治疗12周。

1.3 观察指标

1.3.1 QMG评分 重症肌无力定量评分(Quantitative Myasthenia Gravisscore，QMG)包括复视、睑下垂、面肌肌力、吞咽功能、发音功能、上肢疲劳试验、肺活量、上肢握力、屈颈疲劳试验、下肢疲劳试验等，得分越高，提示患者症状越严重[4]；

1.3.2 ADL评分 日常生活活动(Activity of Daily Living，ADL)包括进食、梳妆、洗漱、洗澡、如厕、穿衣、功能性移动等，得分越高，提示患者日常生活能力恢复越好[4]；

1.3.3 临床疗效 痊愈：治疗12周后患者QMG评分降低95%以上，显效：治疗12周后QMG评分降低80%～95%，有效：治疗12周后患者QMG评分降低25%～79%，无效：治疗12周后QMG评分降低<25%，总有效率=痊愈率+显效率+有效率[4]；

1.3.4 不良反应 观察并记录患者关节肿痛、腹泻、腹胀、恶心呕吐等不良反应发生情况。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 临床疗效比较

小剂量组治疗后临床疗效总有效率为88.89%，大剂量组治疗后临床疗效总有效率为91.67%，两组临床疗效总有效率对比差异无统计学意义(P>0.05)，进一步分析两组患者疗效等级差异也无统计学意义(Z=0.841，P=0.410，见表1)。

表1 临床疗效比较[n(%)]

2.2 治疗前、治疗后2、4、12周QMG、ADL评分比较

治疗前两组QMG、ADL评分均无显著性差异(P>0.05)，小剂量组治疗4周后QMG评分呈现下降趋势，ADL评分呈现上升趋势，差异均有统计学意义(P<0.05)，大剂量组治疗2周后QMG评分呈现下降趋势，ADL评分呈现上升趋势，差异均有统计学意义(P<0.05)，治疗2周后大剂量组QMG评分较小剂量组显著降低，ADL评分较小剂量组显著提高，差异具有统计学意义(P<0.05)，但是治疗4、12周两组QMG、ADL评分无显著性差异(P>0.05，见表2、表3)。

2.3 不良反应分析

小剂量组有1例患者出现关节肿痛，不良反应发生率为2.78%，而大剂量组共有8例患者出现关节肿痛、腹泻腹胀以及恶心呕吐等不良反应，不良反应发生率为22.23%显著降低，小剂量组不良反应发生率显著低于大剂量组，差异具有统计学意义(P<0.05，见表4)。

表2 治疗前、治疗后2、4、12周QMG评分比较

表3 治疗前、治疗后2、4、12周ADL评分比较

表4 不良反应分析[n(%)]

3 讨论

他克莫司为脂溶性大环内酯类，进入机体后由肝脏通过细胞色素P450酶系的亚家族CYP3A代谢，不同个体的疗效差异与该药物的代谢活性密切相关，而其代谢活性的高低又与种族、地域、环境等因素有关[5]。目前，国外发现低剂量的他克莫司在治疗重症肌无力方面疗效显著，国内也有研究显示他克莫司剂量的选择与难治性重症肌无力的疗效存在相关性，低剂量的他克莫司能够起到改善患者临床症状，减少激素使用量的作用[6]。以往他克莫司治疗重症肌无力时的剂量选择主要是参考他克莫司在器官移植中的剂量应用经验和数据，但是器官移植受药物代谢动力学、肝肾功能等因素的影响与重症肌无力患者存在差异[7]，因此，在选择他克莫司治疗难治性重症肌无力时的最佳有效、安全剂量尚未明确。本研究将临床上收集的72例难治性重症肌无力患者随机分为小剂量组和大剂量组，分别给予2 mg/d、3 mg/d他克莫司治疗，进一步探究他克莫司治疗难治性重症肌无力的最佳剂量，为临床上的推广提供必要的理论依据。

国内外大量临床试验研究他克莫司治疗难治性重症肌无力的剂量范围均在1～3 mg/d，而本研究选择的他克莫司剂量分别为2 mg/d、3 mg/d治疗难治性重症肌无力，结果显示：2 mg/d他克莫司治疗的患者用药4周后QMG评分呈现下降趋势，ADL评分呈现上升趋势，而3 mg/d治疗的患者用药2周后QMG评分即开始下降，ADL评分开始上升，并且两组治疗后4周QMG、ADL评分差异无统计学意义(P>0.05)，两组患者治疗12周后临床疗效总有效率分别为88.89%、91.67%，差异无统计学意义(P>0.05)，说明小剂量他克莫司(2 mg/d)既可以改善患者的临床症状，且治疗12周后临床疗效与大剂量组相当。

另外，本研究显示：大剂量他克莫司治疗的患者用药2周后QMG、ADL评分较大剂量组显著改善，差异具有统计学意义(P<0.05)，说明治疗后2周小剂量组治疗的患者疗效较差，但是随着治疗时间的延长，临床疗效与大剂量组治疗的患者相当，与张文帅[8]、冯慧宇，等[9]、AhnSW[10]等研究一致。本研究：以用药后12周作为治疗观察的终点，随访观察不良反应发生情况，小剂量组仅有1例出现关节肿痛，而大剂量组关节肿痛2例、腹泻3例、腹胀2例、恶心/呕吐1例，小剂量组不良反应发生率为2.78%较大剂量组的22.23%显著降低，差异具有统计学意义(P<0.05)，说明小剂量他克莫司治疗难治性重症肌无力安全性更高。但是需要注意的是文献报道过的不良反应本研究未完全出现[10-11]，在今后临床应用时要密切关注、监测患者的不良反应，及时处理，以免造成严重的后果。

综上所述，小剂量他克莫司治疗难治性重症肌无力时用药4周后可显著改善患者临床症状，12周后临床疗效与大剂量组相当，且不良反应发生率显著降低，值得在临床上推广。