三种抗病毒治疗方案对ETV经治低病毒血症CHB患者HBV DNA转阴时间差异分析

陈丽文，祝达，谢竟全，张倩华，高文军

中山市第二人民医院肝病综合科，广东中山528400

恩替卡韦(ETV)作为2019版《慢性乙型肝炎防治指南》推荐一线用药[1]，具有较高的HBV DNA转阴率[2]，但临床实践证实仍有部分患者不能实现完全病毒学应答(HBV DNA＜20 IU/mL)。慢性乙型肝炎(CHB)患者接受一线抗病毒药物后仍处于低病毒血症(low-level viremia，LLV)的情况近几年备受关注[3-4]，LLV定义为乙肝DNA持续或间歇大于检测下限但小于2 000 IU/mL，目前针对ETV经治低病毒血症的CHB患者，使用ETV联合富马酸替诺福韦二吡呋酯(TDF)、ETV联合干扰素、换用TDF三种方案治疗在HBV DNA转阴时间差异上的报道较少，因此本文进行研究，现将结果报道如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料回顾性收集2015年6月至2019年6月中山市第二人民医院使用ETV治疗48周后仍存在低病毒血症(20 IU/mL＜HBV DNA＜2 000 IU/mL)的CHB患者共90例。按照不同治疗方案分组，其中ETV联合TDF者为A组(29例)，ETV联合聚乙二醇干扰素者为B组(31例)，换用TDF者为C组(30例)。纳入标准：①符合慢性乙型肝炎诊断标准及治疗标准[1]；②初治应用ETV48周以上出现低病毒血症者(20 IU/mL＜HBV DNA＜2 000 IU/mL)。排除标准：①肝硬化；②肝癌及其他恶性肿瘤；③合并HCV、自身免疫性肝病、酒精性肝病、药物性肝损伤；④未能依从空腹使用或规律使用ETV者。

1.2 药物方案恩替卡韦片[批准文号H20052237，中美上海施贵宝制药有限公司，规格：0.5 mg×7片/盒]治疗方案：每日空腹服用1次，每次0.5 mg。富马酸替诺福韦二吡呋酯[批准文号H20130589，Aspen Port Elizabeth(Pty)Ltd，规格：300 mg×30片/盒]治疗方案：每日服用1次，每次300 mg。聚乙二醇干扰素α-2a[批准文号J20160077，Roche Pharma(Schweiz)Ltd，规格：180μg×1支/盒]治疗方案：每周皮下注射1次，每次180μg。聚乙二醇干扰素α-2b[批准文号S20160001，厦门特宝生物工程股份有限公司，规格：180μg×1支/盒]治疗方案：每周皮下注射1次，每次180μg。

1.3 观察指标与检测方法记录三组患者治疗方案启用时的谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)、HBV DNA(lg)、乙肝表面抗原(lg)、乙肝e抗原、肝硬度(FS)及启用后HBV DNA完全应答时间并进行分析。

肝功能检测使用西门子全自动生化分析仪(ADVIA 1800)；血清高灵敏HBV DNA使用罗氏试剂，检测下限(＜20 IU/mL)；乙肝两对半使用罗氏试剂(电化学发光法)。以上所有指标在我院检验中心完成检测。肝硬度设备为FIBROSCAN 502，操作医师为从事超声工作＞5年以上者。

1.4 统计学方法应用SPSS19.0统计学软件进行数据分析，绘图采用GraphPad Prism 5进行。年龄、HBV DNA(lg)、表面抗原(lg)符合正态分布计量资料，以均数±标准差(x-±s)表示，采用单因素ANOVA检验，组间比较采取经LSD检验；ALT、AST、FS不符合正态分布，采用中位数(四分位间距)[M(P25，P75)]表示，组间比较采取非参数检验(Kruskal-Wallis检验)；计数资料采用列联表χ2检验。HBV DNA转阴时间不符合正态分布，采用Kaplan-Meier法比较，并绘制转阴曲线图。以P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 三组患者的基线资料比较方案启用时，三组患者在性别、年龄、ALT、AST、HBV DNA(lg)、表面抗原(lg)、e抗原阳性率、FS方面比较差异均无统计学意义(P＞0.05)；经LSD检验两两比较各项数据，两组间比较差异均无统计学意义(P＞0.05)，见表1。

表1 三组患者的基线资料比较[±s，M(P25，P75)]

表1 三组患者的基线资料比较[±s，M(P25，P75)]

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2.2 三组患者的HBV DNA转阴时间比较三组患者的整体HBV DNA转阴时间的均值为38.270周，中位数为35周；A组患者的HBV DNA转阴时间的均值为29.690周，中位数为24周，B组的均值为38.774 周，中位数为37周，C组的均值为47.012周，中位数为41周；三组患者的HBV DNA转阴时间曲线分布比较差异具有统计学意义(P=0.014)，见表2和图1。

表2 三组患者的HBV DNA转阴时间比较

图1 三组患者的HBV DNA转阴曲线比较

3 讨论

HBV DNA是肝脏疾病进展的独立危险因素，长期抑制HBV复制可以减轻肝脏炎性坏死及肝纤维化，从而延缓疾病进展[5]。最大程度地抑制病毒可有效延缓CHB患者病情进展，提高生存质量，是CHB治疗的关键[1]。然而临床实践证实，即使使用强效、高耐药屏障的一线抗病毒药物ETV，仍有部分患者治疗48周后出现低病毒血症，无法实现完全病毒学应答[3]。低病毒血症可促使体液和细胞免疫应答，造成持续的肝细胞损害[6]，进而促进肝纤维化、肝硬化、肝癌[3]的出现。但针对出现低病毒血症后该如何处理、是换用还是联合另一个抗病毒药物、更改抗病毒方案后何时能达到完全病毒学完全应答等问题，目前国内外相关研究较少，指南亦尚未予以明确指导。本研究发现：对于ETV经治后低病毒血症的三组患者，虽然在炎症、肝硬度、表面抗原、e抗原阳性率、初始HBV DNA等指标上差异无统计学意义，但应用ETV联合TDF组，获得HBV DNA转阴时间更短，与使用ETV联合干扰素组或单独使用TDF组相比，差异有统计学意义(P＜0.05)。这提示该方案可更快地实现病毒学转阴，为低病毒血症患者减少疾病进展提供了时间优化的方案。

ETV通过抑制HBV聚合酶的启动、前基因组RNA逆转录为负链DNA以及HBV DNA正链的合成者三个方面来进行抗病毒[2]。但CHO等[7]报道的1 009例ETV初治患者48周转阴率仅为79%，同时EASL也曾提出ETV 48周累积基因型耐药发生率为0.2%，并且耐药率随着时间增加而增加[8]。而TDF具有较强的抗病毒作用。其可抑制病毒聚合酶活性，阻断HBV-DNA链的延长与HBV的复制[9]，MURATA等[10]研究发现48周HBV DNA转阴率，TDF优于ETV。而本研究发现ETV联合TDF比单用TDF更快实现HBV DNA转阴，这可能是联合方案综合了两种抗病毒药物的优势，弥补了ETV潜在耐药的风险，从而达到更优抗病毒效果。

干扰素与核酸类似物直接抑制病毒复制不同，干扰素通过激活免疫系统，能在有限疗程内诱导对HBV的长期免疫控制[11]。但2017年欧洲肝病学会临床实践指南指出：聚乙二醇干扰素相对于核苷类似物治疗，总体病毒学应答水平相对较低[12]。这与本实验也发现ETV联合TDF比联合干扰素更快实现病毒转阴的现象也是一致的。

本研究为单中心研究，样本量相对较少。故研究结论需经多中心、大样本量研究进一步证实，但本研究结果对ETV经治低病毒血症患者的抗病毒治疗仍然具有临床参考意义。

综上所述，针对经ETV治疗48周后出现低病毒血症的CHB患者，相比ETV联合干扰素或换用TDF两种方案，使用ETV联合TDF治疗方案可更早出现HBV DNA转阴，实现完全病毒学应答。