冠心舒通胶囊对急性ST段抬高型心肌梗死急诊介入术后微循环功能以及预后的影响

陈亚南 郭秋红 姜涛 冯雁 秦雷

开封市中心医院1心内科，2超声室（河南开封475000）；3开封市中医院心内科（河南开封475000）

急性心肌梗死（acute myocardial infarction，AMI）是威胁人类健康的最主要的心血管疾病之一。急性ST 段抬高型心肌梗死（acute ST⁃ segment eleva⁃tion myocardial infarction，STEMI）作为AMI 最重要的组成部分，及时、成功的再灌注治疗尤为重要。目前急诊经皮冠状动脉介入治疗技术（percutane⁃ous coronary intervention，PCI）是开通罪犯血管的主要方法。可是即便及时开通罪犯血管，由于微循环功能障碍（coronary microvascular dysfunction，CMD）仍有部分患者心肌细胞未得到有效的再灌注，这就是所谓的“无复流”或“慢血流”现象，可致梗死面积进一步增大，心脏扩大、心肌重塑、心衰、恶性心律失常、住院病死率等明显升高。故寻找改善微循环的药物是重中之重。

临床上改善微循环药物包括：β受体阻滞剂、钙离子拮抗剂、Ⅱb/Ⅲa 受体拮抗剂、前列地尔、尼可地尔等［1-2］，若合并出血、心动过缓、血压低等因素会限制上述西药应用；祖国医药博大精深，但是国内并未发现改善微循环的相关中药研究，国外更无此方面的报道。

冠心舒通胶囊内含广枣、丹参、丁香、冰片、天竺黄五味中药，具有活血化瘀、通经活络、行气止痛等作用，用于治疗胸闷胸痛、冠心病等已有10 余年。国内研究主要涉及药物活性成分［3-4］，并集中在治疗心绞痛、改善心功能、心肌能量代谢、心肌梗死、调脂［5-6］等临床研究，并未发现冠心舒通胶囊对微循环功能研究以及相关预后的影响，国外亦无此方面的报道。

本文探讨冠心舒通胶囊对STEMI 急诊PCI 术后微循环功能；同时探索该药物和患者预后的关系，并首次试图寻找反映预后的微循环指标，更好的服务于临床，规避不良事件产生。

1 资料和方法

1.1 研究对象选择2018年12月至2020年1月在开封市中心医院胸痛中心首次诊断STEMI 且行急诊PCI 治疗的患者210 例。纳入标准：AMI 诊断标准依据AMI 全球第四次通用定义［7］。STEMI 发病时间＜48 h，心电图表现为2 个以上相邻导联ST段抬高≥1 mm，或者新发生完全性左束支传导阻滞（LBBB）患者；急诊PCI 治疗包括以下：冠状动脉支架植入术和（或）球囊扩张术和（或）血栓抽吸术。排除标准：心源性休克、临床不稳定的心力衰竭、恶性心律失常、陈旧性心肌梗死、心脏瓣膜病、妊娠、哺乳期妇女、恶性肿瘤、血液系统疾病、经胸声窗模糊者。本研究经开封市中心医院伦理委员会审核批准，纳入者均知情同意并且自愿参加。

1.2 方法

1.2.1 分组及定义210 例患者分两组（采用随机数字表法），常规药物组（n=112）给予急性心肌梗死标准化治疗，冠心舒通组（n=98）在标准化治疗基础上加用冠心舒通胶囊（陕西步长制药；3 粒/tid）。AMI 标准化药物治疗（排除禁忌症），包括拜阿斯匹林、P2Y12 受体拮抗剂（氯吡格雷/替格瑞洛）、β受体阻剂剂、他汀类、盐酸替罗非班（远大医药）等［8］。多支血管病变是除了罪犯血管之外，至少1 支冠状动脉血管狭窄程度＞50%。应用TIMI分级（0 ～3 级）来判断梗死相关血管介入前、后冠脉血流。成功PCI 定义为罪犯血管血流TIMI 3 级或者罪犯血管残余狭窄＜20%［9］。

1.2.2 心脏超声检查选择PHILIPS IE33 心脏超声仪对PCI术后、1年随访分别行心脏超声及心肌声学造影（myocardial contrast echocardiography，MCE）检查。超声图像以及数据上传至Xcelera 系统脱机分析处理数据。测量左室舒张末容积（left ven⁃tricular end diastolic volume，LVEDV），左室射血分数（left ventricular ejection fraction，LVEF；Simpson法）。依据美国超声心动图协会规定［10］，左室长轴分为16 段心肌。心肌声学造影（MCE）依据每段心肌造影剂充盈程度进行评分，1 分：心肌组织均匀、明显灌注；2 分：心肌组织轻度或者不均匀灌注；3 分：心肌组织灌注缺损。造影剂评分指数（con⁃trast score index，CSI）=每段分数之和/总段数［11］。

1.2.3 血液指标收集患者肌钙蛋白I（CTnI 峰值）、次日NT⁃ProBNP、C⁃反应蛋白（CRP）以及低密度脂蛋白（LDL）等指标。

1.2.4 随访出院1年随访是否规律服药，是否发生不良心血管事件（major adverse cardiovascular event，MACE）。MACE 事件主要包括：全因性死亡、心肌再梗死、心力衰竭、恶性心律失常、反复心绞痛或者因任何心脏症状而住院。

1.3 统计学方法用SPSS 13.0统计软件进行分析，计量资料用均数±标准差表示，两组间比较符合正态分布且方差齐采用两独立样本t检验，计数资料用百分比表示，两组间比较采用χ2检验，比较两组MACE 事件构成差异性采用Pearson χ2检验，用多因素logistic 回归分析各个变量和MACE 事件的相关性。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料比较两组患者在年龄、性别、高血压、糖尿病、高脂血症、是否吸烟、多支血管病变、CK⁃MB 峰值、门球时间（D⁃B 时间）、是否前壁心肌梗死、术前TIMI 分级以及随访口服药物等方面差异均无统计学意义。见表1。

2.2 超声数据比较

2.2.1 两组LVEDV 水平比较结果冠心舒通组、常规药物组在入院LVEDV 水平方面差异无统计学意义［（110.29 ± 16.46）vs.（108.10 ± 14.45），P=0.77］，但是随访发现常规药物组LVEDV 水平高于冠心舒通组差异有统计学意义［（120.09±11.85）vs.（106.57±12.50），P=0.034］。见表2。

2.2.2 两组LVEF 水平比较结果冠心舒通组、常规药物组在入院LVEF 水平方面差异无统计学意义［（49.73 ± 6.47）vs.（50.91 ± 3.78），P= 0.607］，但是随访发现冠心舒通组LVEF 水平高于常规药物组，差异有统计学意义［（58.55±8.04）vs.（52.00±6.23），P=0.045］，见表2。

表1 两组患者一般资料的比较Tab.1 Comparison of the general data between two groups例（%）

2.2.3 两组CSI 水平比较结果冠心舒通组、常规药物组在入院CSI 水平方面差异无统计学意义［（1.63 ± 0.36）vs.（1.60 ± 0.32），P= 0.808］，但是随访发现常规药物组CSI 水平高于冠心舒通组，差异有统计学意义［（1.48±0.22）vs.（1.31±0.23），P=0.039］；冠心舒通组随访CSI水平较入院明显降低（P=0.016），而常规药物组随访CSI较入院CSI水平有降低趋势，但是差异无统计学意义（P=0.155），见表2。

2.3 回归分析结果单因素分析显示MACE 事件和年龄、发病至导丝通过时间、多支血管病变、CTnI 峰值、NT⁃ProBNP、入院LVEF、入院CSI 以及随访CSI等指标相关（P＜0.05）；多因素logistic回归分析结果提示随访CSI 水平（HR= 4.21，95%CI：0.59～17.80）是发生MACE 独立危险因素（P= 0.040），而非入院CSI 水平。见表3。

2.4 随访结果1年随访冠脉舒通组共14 例发生MACE 事件（14.3%），常规药物组29 例发生MACE事件（25.9%），差异有统计学意义（χ2= 4.17，P=0.041）。

表2 两组LVEDV、LVEF、CSI 随时间变化表Tab.2 Comparison of LVEDV，LVEF，CSI levels with time of two groups ±s

表2 两组LVEDV、LVEF、CSI 随时间变化表Tab.2 Comparison of LVEDV，LVEF，CSI levels with time of two groups ±s

组别冠心舒通组常规药物组P 值LVEDV（mL）入院110.29±16.46 108.10±14.45 0.770随访106.57±12.50 120.09±11.85 0.034 P 值0.643 0.046 LVEF（%）入院49.73±6.47 50.91±3.78 0.607随访58.55±8.04 52.00±6.23 0.045 P 值0.010 0.626 CSI入院1.63±0.36 1.60±0.32 0.808随访1.31±0.23 1.48±0.22 0.039 P 值0.016 0.155

表3 影响MACE 事件的单因素、多因素logistic 回归分析Tab.3 Univariate and multivariate logistic regression analyses of the predictors of MACE

3 讨论

中医把CMD 的病机归因于心络受损、血瘀阻络、冠脉微循环类似中医理论中的心络，当气血推动无力、心络失养而受损、血瘀内结阻于心络时CMD 随之发生［12-13］。西医认为CMD 的主要机制包括：血管内皮损伤、血管平滑肌功能异常，机械性压迫、冠脉微栓塞以及缺血再灌注导致细胞肿胀，钙超载等［14-16］。

临床评估微循环的指标包括TIMI 心肌灌注分级、心肌灌注呈色分级、校正的TIMI 帧频计数、PET⁃CT、动态CT 心肌灌注显像以及MCE 等［17-19］，而其中大部分检查为侵入性且价格昂贵；而MCE为评估心肌微循环的一种常用方法，简单经济，非侵入性、床旁即可操作。故本研究采用MCE 定性CSI 水平评估心肌微循环功能。

该研究显示：两组患者在入院CSI 水平方面无差异，而1年随访却发现常规治疗组CSI 水平高于冠心舒通组，故冠心舒通胶囊可以明显降低患者CSI 水平，改善心肌微循环功能。现代药理学研究证明冠心舒通胶囊包含384 种化合物，获得相关靶点282 个，32 个潜在靶点和冠心病相关，其中16 种活性成分，最主要的原儿茶酸，隐丹参酮，丁子香酚和冰片等12 种潜在活性化合物具有抗炎，抗氧化，抑制心肌缺血损伤钙超载和抗细胞凋亡的作用，由此可知冠心舒通胶囊是通过多种活性成分作用于多靶点发挥上述作用，从而保护心肌细胞［3-4，20］。本研究结果和现代药理学研究不谋而合，从不同方面共同反映冠心舒通胶囊可以改善微循环的作用。此外，冠心舒通胶囊还可以通过烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶和一氧化氮途径抑制肿瘤坏死因子⁃α诱导的内皮功能障碍，发挥保护血管内皮细胞的作用。从而针对冠心舒通胶囊微循环障碍的机制发挥作用，起到改善循环的作用。

1年随访结果显示冠心舒通组LVEDV 水平有所降低，而常规药物组EDV 水平反而升高；临床上LVEDV 增加≥20%定义为左室重塑［20-21］，该研究显示冠心舒通组较常规药物组LVEDV 水平降低，间接提示冠心舒通胶囊可以抑制心肌细胞重塑，而既往研究只显示冠心舒通胶囊可以改善心功能，并未提出它改善心肌重塑，而本文首次提出冠心舒通胶囊可以抑制心肌细胞重塑。

冠心舒通组1年随访LVEF 水平较入院时明显升高，差异有统计学意义；而对照组有升高趋势［（50.91±3.78）vs.（52.00±6.23），P=0.626］，但是差异却没有统计学意义。LVEF明显升高提示冠心舒通组可以改善心功能，用于治疗心衰患者，这和既往研究结果相吻合。

1年随访发现冠心舒通组发生MACE 事件约14（14.3%），而常规药物组为29（25.9%，P=0.041），提示冠心舒通胶囊可以降低MACE 事件发生。其降低MACE 事件发生的主要原因考虑和改善微循环功能、改善心功能、抑制心肌重塑等相关。同时多因素逻辑回归结果提示随访CSI 水平，而非入院CSI、LVEF 等因素和MACE 相关，为预测MACE事件发生独立的危险因素。该研究首次提出随访CSI 水平可以预测急性心肌梗死急诊PCI 术后MACE 事件发生。

本研究利用心肌声学造影方法，首次提出冠心舒通胶囊可以抑制心肌重塑，改善冠脉微循环功能，改善患者预后。但是本研究同样存在不足之处：（1）本研究样本量偏小，单中心研究，对患者随访时间较短。（2）本研究CSI 结果为定性研究，未开展定量研究，下一步可以利用MCE 开展精确的定量研究，如冠脉血流储备等。（3）本研究对象仅为STEMI 急诊PCI 术后，最终研究结果能否扩展到非ST 抬高型心肌梗死患者，有待于进一步研究。（4）本研究对心功能的评估只限于收缩功能，可进一步评估心肌微循环和舒张功能之间的关系。（5）本研究未进一步寻找随访CSI 水平反映预后的cutoff 值，并未进一步验证其敏感性以及特异性。

综上，冠心舒通胶囊可以改善STEMI 患者急诊PCI 术后心肌微循环，改善心功能，抑制心肌重塑，并通过上述作用降低MACE 事件发生，随访CSI 水平是发生MACE 事件的独立危险因素，可以更准确的评估患者的预后，更好服务于临床，规避不良心血管事件发生。