2018年ASCO/CAP乳腺癌HER2 FISH检测更新指南临床实践分析

谭忆雯 王成龙 曹友德

1重庆医科大学附属第一医院（重庆400000）；2重庆市中医院（重庆400000）；3重庆医科大学基础医学院（重庆400016）

乳腺癌是全球女性最常见的恶性肿瘤，病死率较高［1］。人表皮生长因子受体2（human epider⁃mal growth factor receptor 2 ，HER2）既是乳腺癌的预后因素，也是某些化疗和抗内分泌药物治疗反应的预测因素［2］。HER2 阳性的乳腺癌恶性程度高，预后差［3］。为提高HER2 检测的准确性与重复性，美国临床肿瘤学会/美国病理学会（American Society of Clinical Oncology/ College of American Pa⁃thologists，ASCO/CAP）于2007年发布乳腺癌HER2检测指南［4］，2013年进行首次更新［5］，而后续报道发现应用该指南后，被判读为HER2 可疑的病例增多［6］，这给临床医生与病理医生在结果判读与治疗选择上带来了困扰。2018年ASCO/CAP 再次对指南进行了更新［7］。为明确更新指南对本机构乳腺癌HER2 FISH 结果的临床应用影响，本研究对本机构近5年1 795 例浸润性乳腺癌HER2 结果进行回顾性分析。

1 资料与方法

1.1 病例纳入回顾2015年1月至2019年10月于本机构进行HER2 FISH 与IHC 检测的1 795 例原发性浸润性乳腺癌病例。检测标本包括手术切除标本、粗针穿刺标本及麦默通活检标本。排除肿瘤转移病例及HER2 异质性病例。

1.2 免疫组织化学免疫组化化学（Immunohisto⁃chemistry，IHC）结果由两名病理医生根据2013年ASCO/CAP 指南独立进行判读。

1.3 荧光原位杂交荧光原位杂交（fluorescence in situ hybridization，FISH）结果将由两名病理医生分别根据2013年指南与2018年指南独立进行判读。记录平均HER2 拷贝数/细胞与HER2/17 号染色体着丝粒数（centromere enumeration probe 17，CEP17）比值，并将其分为5 组（表1）。

1.4 统计学方法运用SAS 9.4 进行数据分析。计数资料和等级资料采用频数、构成比进行描述，计数资料的组间比较采用卡方检验，P＜0.05 认为差异有统计学意义。

表1 2013年与2018年ASCO/CAP 更新指南FISH 判读结果Tab.1 Distribution of the HER2 FISH result utilizing the 2013 guidelines and the 2018 guidelines

2 结果

2.1 纳入病例信息共1 795 例，女性1 786 例，男性9 例，年龄21 ～97 岁，平均51 岁。66.85%病例的肿瘤组织学分级为2 级，13.76%为3 级，3.45%为1 级。ER 阳性率为83.06%，PR 阳性率为70.42%。47.74%发生了肿瘤淋巴结转移。

2.2 HER2 FISH 与IHC 结果根据平均HER2 拷贝数/细胞与HER2/CEP17 比率将病例分为5 组。1 组（40.28%）为经典阳性组，5 组为（54.99%）经典阴性组，2 组（0.22%）、3 组（0.38%）及4 组（4.23%）为非经典组。IHC 结果中85.35%结果为2+，3.51%为IHC 0/1+，11.14%为IHC 3+（表2）。

表2 HER2 FISH 与IHC 结果Tab.2 HER2 IHC and FISH results 例（%）

2.3 HER2 FISH 结果应用2013年指南，732 例（40.78%）为HER2 阳性，987 例（54.99%）为HER2阴性，76 例（4.23%）为HER2 可疑。应用2018年指南，728例（40.56%）为HER2阳性，1 067例（59.44%）为HER2 阴性（表3）。共有80 例（4.46%）病例的HER2 FISH结果发生了改变（P＜0.001）。其中76例来自4 组，其结果均由可疑转变为阴性，另有4 例来自2 组，其结果由阳性转变为阴性。

表3 应用2013年指南与2018年指南HER2 FISH 结果判读比较Tab.3 Comparison of HER2 FISH results between 2013 and 2018 guidelines例（%）

3 讨论

HER2 是乳腺癌的重要预测及预后因素。曲妥珠单抗是治疗早期HER2 阳性乳腺癌的靶向药物，能显著增加HER⁃2 阳性转移性乳腺癌的生存率，而应用此药可能会给患者带来不良反应，其中心脏毒性作用最为严重和明显［8］。因此，HER2 状态的准确评估具有重要的临床意义。本研究根据2013年与2018年ASCO/CAP 指南对1 795 例原发性浸润性乳腺癌的HER2 FISH 结果进行再评估，有4.46%的病例在应用更新指南后其HER2 结果发生了改变，主要表现为原部分阳性病例和全部可疑病例被再评估为阴性结果，导致HER2 阴性率增加，阳性率降低。

长期以来，非经典组病例的准确判读受到极大关注和争议。本研究结果显示非经典组病例占比为9.23%，与2018年更新指南中显示的非经典组占比3.1%～18.5%一致［7］。2018年指南指出，三个非经典组的HER2 FISH 结果均需要结合IHC 结果共同做出最终判断。本研究中的4 例2 组病例在2013年指南中被判读为阳性，而在2018年指南中因HER2 蛋白无过表达均被重新判读为HER2阴性。另外，76 例4 组病例在2013年指南中被判读为可疑，在2018年指南中因HER2 蛋白无过表达均被重新判读为HER2 阴性。

本研究中2 组病例4 例，占比约0.22%，IHC 均为2+。多项研究发现该组病例的HER2 IHC 通常为1+或2+，少见3+情况［9-12］。PRESS 等［10］研究指出对于FISH 2 组患者而言，曲妥珠单抗治疗无显著疗效。本研究中3 组病例5 例，该组在2013年指南与2018年指南中判读结果均为阳性，与相关研究报道一致［9，11-12］。

本研究中4 组病例76 例，占比约4.23%。2013年指南［8］发布后，许多研究发现HER2 被判读为可疑的病例数量增多，部分实验室使用17 号染色体替代探针来处理此问题，导致约50%的患者的HER2状态转变为阳性［9，13-14］。而因存在HER2结果为假阳性且治疗效果缺乏有效证据，2018年指南中未推荐使用此方法［7］。目前有不少关于4组的临床病理特征报道，有研究发现其病理学特征（如肿瘤大小、组织学分级与淋巴结状态）介于1组与5组之间［6，11］。已有研究指出无HER2 蛋白过表达的FISH 4组患者与5组患者无明显的生存差异［10，15］，这点支持了2018年更新指南中将无蛋白过表达的4 组患者归类于HER2 FISH阴性，而非可疑。

总之，2018年ASCO/CAP 乳腺癌HER2 检测更新指南提高了HER2 阳性诊断的门槛，排除了更多的在抗HER2 靶向治疗中可能无法获益的浸润性乳腺癌患者，使得他们可以避免因抗HER2 靶向治疗带来的副作用与较高的成本，重要的是，更新指南消除了HER2 可疑的诊断，使病理医生与临床医生能更明确地解读HER2 FISH 检测结果。乳腺癌HER2 检测指南的持续更新能更好地指导临床实践。在2018年ASCO/CAP 指南发布后，我国于2019年发布于乳腺癌HER2 检测指南［16］，该指南采用相同的FISH 分组方式，给出了明确的诊断路径。FISH 三个非经典组在全球各大实验中心占比少，目前绝大部分相关研究均为回顾性研究，具有一定的局限性，且非经典组中进行HER2 靶向治疗的病例更为罕见，临床意义不明确，本研究下一步将继续关注非经典组患者的临床病理特征、治疗方式与临床结局。