中药汤剂联合西药治疗新型冠状病毒肺炎的疗效与安全性的Meta分析

周方方 蒲卢兰 荣欣欣 刘家有 杨懿 刘文娜

川北医学院基础医学院解剖教研室（四川南充637100）

新型冠状病毒肺炎（coronavirus disease 2019，COVID⁃19）是一种新型冠状病毒引发的肺部炎症，为2019年末突发的全球公共卫生事件［1］。临床症状主要表现为发热、干咳、乏力等急性呼吸道相关症状［2-3］，极易与普通的流行性感冒相混淆。由于其起病急骤，传染性较强［4］，可通过家庭和社会集聚迅速传播，给家庭和社会造成严重的负担和影响。截至目前，西医临床治疗COVID⁃19 大多仅是对症治疗，仍无特效抗病毒药物。从中医层面结合其发生的时间和地理环境认为新型冠状病毒致病的病理特征主要为寒、湿、瘀［5］，我国COVID⁃19的诊疗增加了中医药治疗方案［6-8］，初步研究表明西医联合中医药治疗COVID⁃19 具有一定疗效，并取得一定的成果［9-12］，但由于都是小样本研究，而且研究结果也存在一定差异，因此中药汤剂对COVID⁃19 的治疗效果还存在一定争议，且由于研究的局限性以及较少的试验样本量，对指导临床应用中药汤剂治疗COVID⁃19 具有一定的局限性。本研究通过检索中西医结合治疗COVID⁃19 的临床对照研究文献，纳入中药汤剂联合常规西药治疗COVID⁃19 的随机临床试验进行Meta 分析，对其临床疗效和安全性进行系统评价，为临床治疗COVID⁃19 提供循证医学参考。

1 资料与方法

1.1 检索策略计算机检索中国期刊全文数据库（CNKI）、维普数据库（VIP）、万方数据库、中国生物医学文献服务系统（CBM）等中文数据库，以及Pubmed、Web Of Science、Cochrane library、Cochrane trais、MEDLINE、EMbase、EBSCO 等英文数据库。检索类型为中西医结合治疗COVID⁃19 的临床对照研究，检索时间为2019年12月至2020年9月，不限语言。中文检索词为新型冠状病毒性肺炎、新冠肺炎、新型冠状病毒、冠状病毒肺炎、中药材、中草药、天然药物、方剂、中成药、成方制剂、随机、临床对照等，英文检索词包括COVID⁃19、2019 novel conavirus disease、SARS⁃CoV⁃2 infec⁃tion、COVID⁃19 virus disease、2019⁃nCoV infection、conavirus disease 2019、conavirus disease⁃19、COV⁃ID⁃19 virus infection、randomized controlled trial、controlled clinical trial、clinical trials as topic、ran⁃dom allocation、clinical trial 等。

1.2 文献纳入与排除标准纳入标准：（1）研究类型为已公开发表的随机临床对照试验；（2）纳入对象为符合国家COVID⁃19 诊断标准的确诊住院患者，不限性别、年龄及种族；（3）对照组单独使用常规西药治疗（符合国家卫生健康委员会发布的《新型冠状病毒肺炎诊疗方案》的西医治疗方案），试验组在对照组的基础上联合中药汤剂治疗。

排除标准：（1）综述、病案报道、药理研究、回顾性研究、重复发表等文献；（2）观察指标不明确的文献；（3）自身对照研究，数据不可用或不正确的研究；（4）实验组使用中成药包括颗粒剂、胶囊剂以及注射剂等；（5）对照组同时采用中药汤剂或中成药治疗；（6）研究对象无相应诊断标准或诊断不明确；（7）不符合国家卫生健康委员会发布的《新型冠状病毒肺炎诊疗方案》的西药治疗。

1.3 筛选文献及提取资料由2 名研究员依照预先设定的纳入和排除标准对文献进行筛选，首先通过阅读文献标题及摘要，筛除明显无相关的文献后阅读全文，若存在分歧与第三者讨论后共同决定，信息不全时联系文献作者咨询，仍未获得信息者排除。根据制定的数据提取表独立进行数据提取并交叉核对，提取的文献资料包括第一作者、发表时间、样本量、年龄、基础疾病，病情，平均住院时间，干预措施、疗程、结局指标等。

1.4 纳入研究偏倚风险评价根据Cochrane 5.1手册评估偏倚风险，评价内容包括随机序列产生方法、分配方案是否隐藏、盲法实施的情况、试验结果的完整性、有无选择性报告结果及其他偏倚风险等。使用Review Manager 5.4 制作偏倚风险报告。

1.5 统计学方法使用Rev Man 5.4软件进行Meta分析。二分类变量以相对危险度（RR）以及95%置信区间（confidence interval，CI）作为效应指标，连续性变量效应指标以均数±标准差以及95%CI表示，P＜0.05 为差异有统计学意义。对纳入研究结果行异质性分析（检验水准α=0.1），若P＞0.1，I2＜50%时，提示各研究间不存在统计学异质性，选用固定效应模型，反之选用随机效应模型分析。

2 结果

2.1 纳入文献情况共检索出文献1 310 篇，包含中文文献766 篇，英文文献544 篇，通过阅读标题和摘要，排除系统评价、综述、重复文献、指南、专家意见、病例报道等无关文献1 269 篇，初步筛选出41 篇，进一步阅读全文，排除重复发表，以及不符合纳入标准的文献35 篇。最终纳入文献6 篇，包括4 篇中文文献、2 篇英文文献。

2.2 文献质量评价根据Cochrane Handbook 推荐的质量评价方法，从下面七个方面评价该研究的偏倚风险：（1）随机分配方法；（2）分配隐藏；（3）对参加研究的患者、研究人员采用盲法；（4）结局评估采用盲法；（5）结果数据的完整性；（6）是否选择性报告结局；（7）其他偏倚来源。对以上七方面做出“是”、“否”、“不清楚”的选择，以评判是否存在低、高度偏倚及偏倚不确定。纳入的6 篇研究中3 篇研究采用随机数字法分组，2 篇采用错误的分组方法（入院顺序和住院号），1 篇未提及分组方法；2 篇提及采用分配隐藏，其中1 篇采用抛硬币方法，另1 篇未说明具体方法；4 篇未提及分配隐藏；6 篇研究参与者均未设盲；1 篇研究评估者设盲，其余5 篇未提及设盲；所纳入文献其中1 篇研究中途退出1 人，其余均完成研究，均无缺失数据；6 篇文献均无足够的信息评价是否存在重要的偏倚风险。用Review Manager 5.4 制作偏倚风险报告，见图1。

图1 偏倚风险报告Fig.1 Risk of bias reporting

2.3 纳入文献基本信息最终纳入6 个研究，样本总量为470 例，对各个文献的研究者、发表年份、研究对象及结局指标等进行提取见表1，干预措施提取见表2。

2.4 分析结果

2.4.1 有效性、不良反应及病死率分析中药汤剂组与常规西药组相比，两组在治愈率、总有效率、不良反应、病死率上差异无统计学意义（RR=1.63，95%CI：0.36 ～7.30，P= 0.52；RR= 1.25，95%CI：0.94 ～1.67，P= 0.12；RR= 0.87，95%CI：0.67 ～1.14，P= 0.33；RR= 0.33，95%CI：0.08 ～1.34，P=0.12）。两组患者住院时间差异有统计学意义（P＜0.05），中药汤剂组能缩短患者住院时间（MD=-2.90，95%CI：-4.89 ～-0.92，P=0.004）。

2.4.2 临床症状及胸部影像改善率分析中药汤剂组与常规西药组相比，能显著改善咳嗽和疲乏症状，两组差异有统计学意义（RR= 1.51，95%CI：1.21 ～1.89，P=0.000 3；RR=1.97，95%CI：1.22～3.17，P= 0.005）。但两组在发热、气促症状缓解情况以及胸部CT 改善率方面差异无统计学意义（RR= 1.15，95%CI：0.90 ～1.47，P= 0.27；RR=1.51，95%CI：0.67 ～3.40，P= 0.33；RR= 1.62，95%CI：0.93 ～2.80，P=0.09）。

表1 纳入数据基本信息Tab.1 Basic data information

2.4.3 亚组分析以疗程是否大于14 天和是否有重症患者分组做亚组分析，探索总治愈率异质性来源，结果显示总效应Z= 0.64，P= 0.52，异质性没有降低，两组治愈率差异无统计学意义。

3 讨论

COVID⁃19 多以发热、乏力、干咳为主要表现，偶尔可见鼻塞、流涕、咽痛、腹泻等症状，部分患者在一周后病情加重可出现呼吸困难，严重者迅速进展为急性呼吸窘迫综合征［18-20］，目前临床尚无治疗本病的特效药。我国传统中草药治疗病毒性肺炎的历史悠久，2002年在SARS 的治疗中起着重要作用，其中SARS 确诊病例中有58.3%接受了中草药治疗［1，8，11］。当前COVID⁃19 的诊疗方案中已正式纳入中医药［6］。虽然中药治疗COVID⁃19 取得一定的治疗效果［12，21-22］，但对中药汤剂的治疗效果无统一结论，目前尚无对中药汤剂疗效和安全性的系统评价。本文纳入中药汤剂联合常规西药治疗COVID⁃19 的随机临床试验进行Meta 分析，目的是对其疗效和安全性进行全面的分析，以期为临床治疗提供一定的依据。

表2 纳入研究干预措施Tab.2 Research Interventions

目前有研究表明中西结合治疗COVID⁃19能显著提高总有效率、治愈率、症状消失率、降低普通型患者向重型转化发生率、缩短患者住院时间和改善发热、咳嗽、乏力等相关症状［13⁃17］，但由于受文献样本量和文献质量限制，统计结果可能存在一定的偏倚。本文是首次系统性评价中药汤剂联合常规西药治疗COVID⁃19的疗效和安全性。本研究结果显示中药汤剂联合常规西药治疗COVID⁃19在治愈率、总有效率、不良反应、胸部CT 改善率以及发热、气促临床症状缓解率和病死率等方面均无显著差异，在缓解咳嗽、疲乏临床症状有一定优势，并能缩短住院时间，但由于纳入文献均为小样本研究，采用的中药汤剂方案不相同，其中2 项研究明确中医辩证诊断给予对应中药汤剂治疗，其余4 项研究未提及中医辩证诊断。另外，文献质量参差不齐，研究人群的特征及用药情况也存在差异，可能对结论造成一定影响。根据疗程和是否有重症患者进行亚组分析，结果显示异质性没有降低，差异无统计学意义，可能与符合条件的合并组别较少有关。因此，需要大样本、多中心随机临床试验进一步验证本文结果。

本文也存在一定局限性：（1）纳入的研究文献虽然均为RCT 研究，但因纳入文献数量较少，没有进行Meta 回归和敏感性分析以探讨异质性来源，也未进行发表偏移分析；（2）各项研究使用的中药组方、剂量、疗程等不一致，可能存在一定治疗差异，对效果产生一定影响。

综上，本研究结果表明，应用中药汤剂联合常规西药治疗COVID⁃19 患者未表现出明显优势，亦无明显不良反应。由于纳入文献样本量和质量的限制，今后需开展更高质量、大样本的临床对照试验进一步验证。