妊娠相关性乳腺癌临床病理特点及预后

石玉香 李莉 谢永辉 章宏峰 石朋飞 罗波

华中科技大学同济医学院附属武汉中心医院1病理科，2甲状腺乳腺外科（武汉430014）

妊娠相关性乳腺癌（pregnancy associated breast cancer，PABC）目前被大多数学者认同的诊断标准是指妊娠期间和妊娠结束后一年诊断的原发性乳腺癌，PABC 发病率约0.01%～0.03%，是妊娠期常见的肿瘤［1］，多数学者认为PABC 进展快，易复发，预后差［2］。本研究收集了2009年1月至2017年12月间本单位乳腺外科收治的妊娠期乳腺癌54 例，并匹配统计同期同年龄段的非妊娠期乳腺癌108 例，比较妊娠期乳腺癌的临床病理特点及预后的差异。

1 资料与方法

1.1 一般资料收集2009年1月至2017年12月间武汉市中心医院乳腺外科诊治的PABC 病例54例，年龄（32.54 ± 4.52）岁，其中16 例确诊时处于妊娠阶段，占29.63%，其余患者处于妊娠结束后一年内，所有确诊患者均接受以手术为主的综合治疗。按1∶2 匹配相同年龄的段的非PABC 患者108例，年龄（35.81 ± 4.46）岁。两组患者年龄差异无统计学意义（P= 0.165）。观察指标包括肿瘤TNM分期、病理类型、病理分级、肿块最大径、腋窝淋巴结转移、脉管内癌栓，以及雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）、人表皮生长因子受体2（HER2）表达、增殖指数（Ki⁃67）表达情况。

1.2 免疫组化兔克隆单抗ER、PR 和鼠克隆单抗HER⁃2、CD34、D2⁃40、CK7、Ki⁃67 均购自北京中杉金桥生物制剂公司。免疫组化采用EnVision 两步法，按照说明书推荐流程规范操作：石蜡包埋组织，3 μm 连续切片，经脱蜡、高温修复后先后加入一抗、二抗，DAB 显色，苏木精复染，显微镜下观察阳性强度及比例，ER、PR、HER⁃2 分别设置阳性和阴性对照。

1.3 FISH 检测FISH 检测试剂盒购自北京金菩嘉，按照说明书推荐方法及流程严格操作，HER⁃2/CEP17 比值≥2.0 或HER⁃2 拷贝数≥6.0 判定为HER⁃2 基因扩增。

1.4 结果判读免疫组化ER、PR 判读标准参照乳腺癌雌、孕激素受体免疫组化检测指南［3］，以肿瘤细胞不同程度核着色≥1%判为阳性，而肿瘤细胞核着色＜1%或者不着色判为阴性。HER⁃2 判读标准参照中国乳腺癌HER⁃2 诊断指南（2019）［4］，3+判读为阳性，0 及1+判读为阴性，而2+病例需进一步进行FISH 检测。分子分型的标准参照St Gallen 国际乳腺癌会议共识［5］。组织分类及分级参照WHO（2019）乳腺肿瘤病理学和遗传学分类标准［6］。所有切片均经两名主治以上医师阅片，组织学分级依据诺丁汉评分标准，脉管内癌栓通过免疫组化CD34/D2⁃40 确定，淋巴结转移通过镜检及免疫组化上皮标记确定。

1.5 随访随访方式主要包括住院或门诊复查、电话随访等，并获取完整随访资料。从治疗日开始即进行随访调查，随访截至2019年12月31 日，并以月为单位表示生存时间。随访内容主要包括生存或死亡等生存状况、肿瘤是否复发或转移等，总生存率（overall survival，OS）以乳腺癌确诊到死亡的时间计算，无病生存率（disease⁃free survival，DFS）以确诊到复发或死亡的时间计算。

1.6 统计学方法采用SPSS 19.0 统计软件分析，分类数据以百分比表示，连续数据以均数±标准差表示。用χ2检验进行单因素分析，用Kaplan⁃Meier法以及Logrank 检验进行生存分析，并绘制生存曲线，采用Cox 回归模型进行多因素回归分析，P＜0.05 为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 病理特征两组患者肿瘤镜下组织学形态均为浸润性癌（非特殊型），PABC 组在TNM 分期、肿瘤大小、腋窝淋巴结转移、脉管内癌栓发生率、ER及PR 阴性率与对照组比较差异有统计学意义（P＜0.05），而在肿瘤的组织学分级、分子分型、HER⁃2 过表达比例、Ki⁃67 高增殖（≥14%）比例，两组差异无统计学意义（P＞0.05，表1）。

2.2 两组患者的临床治疗两组患者均接受以手术为主的综合治疗，包括乳腺肿块切除、单纯性乳腺切除及乳腺癌改良根治术，部分患者术前辅以新辅助化疗，术后给以化疗、放射治疗、内分泌治疗、靶向治疗等综合治疗，两组治疗方法差异无统计学意义（P＞0.05，表1）。

2.3 随访资料PABC组54例，死亡22例，失访1例，中位随访时间为62 个月，非PABC 组共108 例，死亡25 例，失访4 例，中位随访时间为65 个月，两组随访时间差异无统计学意义（P＞0.05）。PABC组的中位数生存时间为38 个月，短于非PABC 患者的46 个月，累积总生存率差异有统计学意义（P= 0.023，图1），PABC 组3年和5年的生存率分别为73%和58%，低于非PABC 组的91%和70%（P＜0.05）。PABC 组的中位数无病生存时间为33个月，而非PABC 组为38 个月，累积无病生存率差异有统计学意义（P= 0.006，图2），PABC 组3年和5年的无病生存率分别为53%和40%，低于非PABC 组的76%和58%（P＜0.05）。

2.4 对可能影响乳腺癌预后的因素进行多因素生存分析与DFS 和OS 相关的各种分类变量的分析见表2。多因素分析提示：PABC、肿瘤大小、淋巴结转移及脉管癌栓与DFS 和OS 相关（P＜0.05，表3）。

3 讨论

PABC 是发生于育龄女性的恶性肿瘤，45 岁以下女性诊断的乳腺癌中PABC 比例为2.6%～7%，40 岁以下乳腺癌中比例约10%，30 岁以下乳腺癌中的比例可增高至20%［7］。有研究表明随着女性生育年龄的推迟，PABC 发病率上升［8-9］。本研究中2009 至2011年、2012 至2014年、2015 至2017年检出PABC 例数分别为10 例、19 例、25 例，年龄分布23～42 岁，随着我国生育政策的改变，PABC 在临床并不少见。

PABC 的临床预后目前仍存有争议，但目前多数研究认为PABC 总体预后较非PABC 差［1，10］。虽然有些研究根据年龄或肿瘤分期匹配后发现PABC 与非PABC 之间的生存差异无统计学意义，与年长者相比，年轻的非PABC 患者乳腺肿瘤的恶性程度高，预后差，妊娠并不加重其预后［11-13］。但是SHAO 等［14］对76 项研究的荟萃分析结果认为，PABC 与非PABC 相比，总生存期及无病生存时间都显著降低，SUN 等［2］对比世界各国的研究结果认为，即使与按年龄匹配的非妊娠患者相比，PABC病理学分级和分期更晚、妊娠患者的总生存率显著降低。推测可能的原因是妊娠状态加速了肿瘤的进展。本组研究按年龄匹配非妊娠患者，即使组织学分级无差异，PABC 组无病生存期及总生存期均低于对照组，而肿瘤的临床分期及侵袭性均高于非PABC组，妊娠是影响乳腺癌预后的危险因素。

表1 病理特征与治疗比较Tab.1 Characteristics of the pathology and therapy例（%）

表2 乳腺癌总生存和无病生存单因素分析Tab.2 Univariate analysis for overall survival and disease free survival

表3 乳腺癌总生存和无病生存多因素分析Tab.3 Multivariate analysis for overall survival and disease free survival

图1 PABC 组与非PABC 组总生存率比较Fig.1 Overall survival rate was compared between PABC group and non⁃PABC group

图2 PABC 组与非PABC 组无病生存率比较Fig.2 Disease⁃free survival rate was compared between PABC group and non⁃PABC group

与普通乳腺癌相比，PABC 有其自身的病理特点，如PABC 在诊断和治疗时pTNM 分期高，肿块pT 分期高、腋窝淋巴结转移率高、脉管侵犯更常见［10，15］，其原因主要有：（1）妊娠哺乳期乳腺充血或积乳，组织密度增加，掩盖了肿瘤性病变，导致诊断延迟；同时考虑到辐射、造影剂以及药物等对胎儿发育的影响，PABC 的早期诊疗被延误，增加了肿瘤进展和转移的风险。（2）妊娠期间雌孕激素水平升高伴随免疫抑制，导致肿瘤的生物学行为发生改变使其更加具有侵袭性［16］。通过比较基因组技术检测PABC 肿瘤发现：脂肪酸激活和成纤维细胞生长因子信号通路基因上调，关于肿瘤瘤体形成、血管生成和肿瘤侵袭相关基因的拷贝数增加，而肿瘤抑制基因和参与细胞黏附相关基因的拷贝数下降，由此促进了肿瘤细胞的侵袭转移［17］。本研究中PABC 组患者肿瘤pT2/pT3 期比例、腋窝淋巴结转移率、pN2/pN3 及脉管内癌栓比例均高于对照组。

有研究提示妊娠相关性乳腺癌的独特的分子特征是影响预后的重要因素［16，18］，管腔A 型及管腔B 型被认为是较低风险型，三阴型及HER⁃2 过表达型为较高风险型［5］，妊娠期激素水平高竞争性结合激素受体导致的抑制性表达，故ER/PR 阴性比例高，三阴型乳腺癌及HER2 过表达型的比例在PABC中高［19-20］。但SULEMAN等［21］的研究并未发现PABC 中ER 阴性率高及HER2 过表达，ALI 等［22］将40 例PABC 患者与非PABC 患者按照年龄和分期1∶1 匹配后发现，两组间的ER/PR 和HER⁃2 表达情况、治疗情况等无显著差异时依然观察到PABC 组无病生存期及总生存期更差。我们按年龄匹配非PABC 患者作为对照组，发现分子分型、HER⁃2 过表达率及Ki⁃67 高增殖比例两组无显著性差异，但是PABC 组激素受体ER/PR 阴性比例更高。妊娠期乳腺癌病理学和生物标志物仍有待深入研究，这将有助于个性化治疗和改善预后［9］。

妊娠相关性乳腺癌的早期发现与诊断显得尤为重要，我国对妊娠和哺乳期的乳腺检查不作为常规，40 岁以下女性健康体检中乳腺检查也不是必查项目，而且目前我国的健康体检覆盖率仍不高，2018年为31.2%［23］，本研究中两组多数患者是出现临床症状时来医院就诊。临床对妊娠哺乳期乳腺的检查应综合考虑对胎儿影响，超声检查具有简单、无创、无辐射、重复性强等优点，且对于妊娠哺乳期致密型乳腺组织内病灶具有高敏感性而作为优先推荐［10］；妊娠哺乳期乳腺X 线及MRI 平扫并非禁忌，但妊娠哺乳期乳腺组织增生、充血及泌乳性改变会降低检查的敏感性，因此不作为首选。若临床可疑恶性或肿块持续存在2～4 周，B 超定位下空芯针穿刺病理或肿块切除活检病理，辅助免疫组化成为PABC 确诊的金标准［7］。

本研究提示年轻的乳腺癌患者即使组织学分级和分子分型无差异，妊娠仍然是影响乳腺癌生存率和无病存活率危险因素，患者临床生存率和无病存活率比非妊娠乳腺癌低。本组PABC 例数较少，进一步研究有待更多例数、更长时间的随访结果，和乳腺癌病理学和生物标志物深入研究。