早期高效抗艾滋病逆转录病毒治疗对HIV育龄妇女抗病毒治疗效果和安全性的影响

刘帅凤 邓小娥 孟琴 李春英 刘伟 梁富雄 曾雪梅

广西壮族自治区疾病预防控制中心（南宁530028）

艾滋病病毒（HIV）感染人体后主要引起CD4+T 淋巴细胞（简称CD4）进行性减少和CD4/CD8比值倒置，与HIV 病毒大量繁殖、异常免疫激活、HIV 储存库有关［1］，早期或尽早期高效抗艾滋病逆转录病毒治疗（HAART）可以较早控制并维持病毒的低复制，延缓或防止免疫系统破坏［2］。本文中将CD4 水平正常的无症状HIV 患者接受HAART 称为“早期HAART”。对HIV 妇女其产后接受或中断HAART 益处和风险如何，相关报道甚少。为此，本研究对产后无症状HIV 妇女进行早期HAART 的情况进行研究，探索其对产后病毒清除、CD4/CD8 比值恢复、肝肾功能安全性的影响，为医务人员开展精准HAART 提供参考。

1 对象与方法

1.1 研究对象选取2012-2016年广西疾控中心门诊就诊的104 例HIV 阳性育龄妇女。纳入标准：CD4 ≥400 个/μL，无临床症状，血常规指标正常。

1.2 分组52 例产后进入早期HAART 组（A 组）、52 例停止HAART（B 组），随访2年，定期体格检查、实验室检测以及提供心理咨询等。

1.3 方法采用队列研究方法，开展知情同意、服药依从性教育后，按照《国家免费艾滋病抗病毒药物治疗手册》（2012年）［3］开展HAART。HAART对象：A 组或B 组产妇出现CD4 ＜350 个/μL 就启动HAART。

1.4 HAART方案统一使用国家免费提供HAART药品：（1）齐多夫定（AZT）BID、拉米夫定（3TC）QD、替诺福韦（TDF）QD；（2）依非韦伦（EFV）QD；（3）克立芝（LPV/r）QD。

1.5 实验室检测

1.5.1 T 淋巴细胞计数检测使用美国BD 公司生产的四色免疫荧光染色剂、Trucount 绝对记数管和FACSCalibur 流式细胞仪检测全血CD45、CD3、CD4、CD8+T 淋巴细胞计数（个/μL）。

1.5.2 病毒载量检测使用Roche 公司Cobas Am⁃pliPrep/Cobas TaqMan 全自动分析系统和本公司HIV⁃1 Testversion 2.0 试剂盒，检测有效线性范围为20 ～1.0×107copies/mL，检测灵敏度为20 copies/mL。

1.5.3 血生化检测采用德国罗氏公司提供试剂和罗氏全自动生化仪（COBVS INTEGRA 400 plus），检测总胆红素（TBIL）（mg/dL）、肌酐CREA（mg/dL）、谷草转氨酶AST（U/L）、谷丙转胺酶ALT（U/L）。

1.6 不良事件的严重程度分级根据《DAIDS 成人和儿童不利事件严重程度分级表（DAIDS 不利事件分级表）》（2004年）评估评估实验室异常值不良事件分级。

1.7 统计学方法采用SPSS 22.0 软件进行统计分析，计量资料以均数±标准差表示，组间比较采用t检验；计数资料使用例（%）表示，采用χ2检验。以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 HIV⁃1阳性产妇基本情况104例妇女平均年龄（27.1 ± 5.0）岁，96%已婚（100/104），CD4（400 ～1 000 个/μL），入组时基本情况比较，差异无统计学意义（P＞0.05），见表1。

表1 两组HIV⁃1 阳性育龄妇女入组基本情况比较Tab.1 Comparison of basic data of HIV Fertile women in two groups 例（%）

2.2 早期HAART 方案治疗情况A 组52 例妇女服药情况：34 例服用AZT+3TC+LPV/r，10 例服用TDF+3TC+LPV/r，4例服用TDF+3TC+EFV，4例服用AZT + 3TC + EFV；患者服药依从性≥95%。B 组5 例分别于产后49、58、62、76、89 周CD4 ＜350 个/μL，根据国家治疗指南启动HAART。

2.3 早期HAART 对妇女产后免疫细胞亚群影响两组CD4、CD4/CD8 产后24 ～96 周比较差异有统计学意义（P＜0.01），A 组产后CD4 计数、CD4/CD8 显著升高（P＜0.05）；B 组CD4、CD4/CD8 水平产后显著下降（P＜0.01）；A 组CD8 计数随着时间在下降（P＜0.05），而B 组CD8 计数较小变化。见表2。

A 组CD4/CD8随时间不断升高，CD4/CD8 ≥1.0 例数从0 周11.5%（6/52）、48 周40.5%（17/42）上升到96 周60%（12/20），72 周时A 组CD4/CD8 平均值≥1.0；而B 组CD4/CD8 ≥1.0 例数明显下降，从0 周15.4%（8/52），48 周4.8%（2/42）到96 周11.1%（2/18），两组CD4/CD8 ≥1.0 例数于24 ～96 周比较差异均有统计学意义（P＜0.01）。

表2 两组产后育龄妇女T 淋巴细胞结果分析Tab.2 Analysis of T lymphocyte of HIV fertile women in two groups ±s

表2 两组产后育龄妇女T 淋巴细胞结果分析Tab.2 Analysis of T lymphocyte of HIV fertile women in two groups ±s

项目CD4（个/μL）A 组B 组t 值P 值CD8（个/μL）A 组B 组t 值P 值CD4/CD8 A 组B 组t 值P 值0 周（A=52，B=52）644±161 711±225-1.736 0.086 968±341 1 036±441-0.874 0.384 0.73±0.25 0.75±0.26-0.558 0.578 24 周（A=52，B=52）720±186 556±149 4.985＜0.001 944±395 1 067±398-1.579 0.117 0.85±0.32 0.57±0.21 5.447＜0.001 48 周（A=42，B=42）812±260 585±228 4.268＜0.001 904±348 1 057±430-1.783 0.078 0.98±0.37 0.61±0.27 5.2＜0.001 72 周（A=32，B=30）775±232 517±163 4.935＜0.001 799±257 932±313-1.755 0.085 1.03±0.37 0.60±0.23 5.39＜0.001 96 周（A=20，B=18）811±215 496±141 4.821＜0.001 753±300 936±426-1.416 0.167 1.28±0.61 0.63±0.31 3.714 0.001

2.4 早期HAART 对HIV 病毒抑制结果A 组妇女随HAART 时间延长，HIV 病毒清除率越高（P＜0.01）。A 组中出现1 ～2 例病毒载量＞1 000 cop⁃ies/mL（服药依从性不佳导致），进行基因型耐药检测，没有显示对ARV 药物耐药。

表3 A 组妇女HAART 不同随访时间病毒抑制分析Tab.3 Analysis of viral load of women in group A at follow⁃up time 例（%）

2.5 早期HAART 对肝肾功能影响结果对两组妇女产后0 ～96 周定期进行肝肾功能检查：两组的TBIL 和CREA 均值都在正常范围（A 组均值0.23～0.57 mg/dL，B 组0.21 ～0.64 mg/dL），差异无统计学意义（P＞0.05）。

AST 和ALT 均值在48 ～72 周差异有统计学意义（P＜0.05），A 组均值比B 组低，见表4。两组发生不良事件差异有统计学意义（P＜0.05），ALT（A 组14 例，B 组49 例，χ2= 38.717，P＜0.001）和AST 不良事件（A 组13 例，B 组37 例，χ2=38.166，P＜0.001），B 组不良事件发生率更高。

3 讨论

鉴于现已普及HARRT 预防HIV 母婴传播，对免疫水平正常无症状的育龄妇女产后接受早期HAART 的有效、安全性评估至关重要。为此本研究采用随机对照研究分析妇女产后病毒清除、免疫恢复、肝肾功能等相关指标变化。如果接受早期HAART 有利免疫功能系统完善并具有很好安全性，这将作为尽早HARRT 益处的有力证据，另一方面，如果由于其感觉身体良好，对早期HAART 不重视、依从性不好，增加HAART 的耐药风险或其他合并症引起的毒性，则需要在此人群重新评估。

据文献报道早期HAART 可以减少单阳家庭内HIV 传播，在艾滋病疫苗还没有上市前是较好一种适用中国公共卫生预防策略［4］。据报告在HIV 患者感染后6 个月内尽早期HAART 助于降低HIV 储存库并有利于降低T 细胞活化（CD8 细胞激活水平），对于个人病毒库清除以及提升免疫系统都有明显效果［5］，近年来研究发现在早期（CD4 细胞≥350 个/μL）即进行HAART 治疗，能更好地抑制HIV 逆转录酶的活性、HIV 病毒的繁殖和活性，减少病毒对身体免疫系统破坏［6］，并有利于CD4/CD8 比值改善［9］，特别恢复CD4/CD8 ≥1.0 与早期抗病毒治疗有关［9］。本研究发现接受早期HAART的产后妇女，随着治疗时间延长，病毒抑制率越高，产后96 周90% HIV 产后妇女病毒载量在极低水平（RNA ＜20 copies/mL），并随着时间延长，能明显提高CD4/CD8 值，扭转CD4/CD8 倒置现象，在96周时60%妇女CD4/CD8比值≥1.0，进一步说明了早期治疗有利恢复和完善免疫功能，与相关报告结论一致。同时也发现B组妇女由于中断HAART，HIV 病毒在持续感染繁殖，CD4/CD8 随时间而明显下降，导致患者的T 淋巴细胞亚群比例进一步恶化，与相关研究报道一致［12］。

表4 两组产后育龄妇女不同时间肝功能结果分析Tab.4 Analysis of liver function of women in two groups at follow⁃up time ±s

表4 两组产后育龄妇女不同时间肝功能结果分析Tab.4 Analysis of liver function of women in two groups at follow⁃up time ±s

项目AST（U/L）A 组B 组t 值P 值ALT（U/L）A 组B 组t 值P 值0 周（A=52，B=52）20.1±7.8 23.5±14.2-1.516 0.134 14.2±11.3 17.3±15.6-1.148 0.254 24 周（A=52，B=52）21.9±11.7 24.3±15.3-0.879 0.382 17.9±14.4 24.9±32.3-1.431 0.156 48 周（A=42，B=42）18.9±7.6 26.6±21.1-2.253 0.029 14.8±8.5 31.2±37.9-2.740 0.009 72 周（A=32，B=30）16.9±8.3 26.5±22.3-2.206 0.034 13.8±9.5 26.7±28.9-2.309 0.027 96 周（A=20，B=18）20.1±15.7 21.9±25.8-0.235 0.816 14.9±12.3 17.5±24.9-0.365 0.707

本研究A 组妇女有11 例（21%）同时感染乙肝病毒（HBV），研究报道HIV 感染患者人群合并HBV 感染率在5%～20%，由于HBV 与HIV 具有相似的传播途径，HIV 合并HBV 感染患者可能会造成艾滋病病情加速发展，两种病毒可能具有相互促进作用，加重患者肝损伤及免疫缺陷，严重影响患者生存率［14］。因此，本研究给予HIV、HBV 双感妇女TDF+3TC+LPV/r 或TDF+3TC+EFV 三联药物治疗，有利减轻患者肝功能损坏、提高免疫功能等。研究发现A 组妇女肝功能不良事件发生率低于B 组，与有关研究结果相似［16］，早期HAART 对于CD4 基线水平较高艾滋病患者肾功能显示具有较好安全性。

产后妇女在接受早期HAART 过程中，心理支持对服药依从性非常重要，研究发现1 例由于担心药物副作用等原因，16 周后停止服药；1 例因与家人关系不佳，36 周后外出打工经常忘记服药，导致CD4、CD4/CD8 显著下降和病毒载量显著升高（VL ＞1 000 copies/mL）。文献报道早期HAART 组（CD4≥350 个/μL）患者出现临床疾病进展的比率比延迟治疗组患者低4～5 倍，但在早期HAART 组中有41%的患者至少1 次彻底中断过治疗，还有24%的患者在随访末期停止了HAART［17］。最近报道广西CD4 ＞500 个/μL 的艾滋病患者比CD4 ＞350 个/μL 的患者的HAART 停药风险增加21%［18］。对于出现CD4计数突然降低的HIV 患者，应当立即开展HAART 治疗，降低疾病进展的危险性和死亡［19］。本研究B 组妇女由于中断HAART，产后CD4 计数和CD4/CD8 比值随着时间持续下降，产后5 例（10%）妇 女CD4下降到350 以下启动HAART。

由于本研究对象处在产后特殊阶段，尽管当年入组来自广西全区病例，但样本量、随访时间有限，还需要长期跟踪对象，收集更全面信息，对早期HAART 治疗带来的收益和风险进行权衡。未来还需要更多研究分析不同时期的HAART 有效性和安全性，比如早期HAART 对人体肠道菌群影响等［21］，也是今后的重要课题。