亚低温联合神经营养因子治疗新生儿缺氧缺血性脑病的效果及预后分析

韩艳梅

（信阳市中心医院儿科，河南 信阳 464000）

新生儿缺氧缺血性脑病（Neonatal hypoxicischemic encephalopathy，HIE）指因各种因素引起新生儿脑组织血液供应机制异常后，出现的脑组织坏死、脑出血、脑水肿等现象。该病具较高的病死率，并会造成不可逆性脑损伤，导致脑性瘫痪、癫痫、智力低下等一系列严重后遗症出现。目前，此病发病机制尚未完全阐明，亦无有效治愈方案[1]。

随着医学的发展，亚低温（Mild hypothermia，MH）疗法，目前已成为治疗HIE的常规手段，在提升HIE患儿生存率上发挥重要作用。但在临床上，部分患者接受亚低温等综合治疗后仍未达预期疗效，且遗留有脑瘫、智力低下、听力及视觉障碍等一系列神经系统损伤后遗症[2]。因此，在临床治疗中，不仅要尽快恢复HIE患儿脑部血液循环，抑制脑组织缺氧缺血症状，而且对已缺损神经系统的修复及重建也不容忽视。神经营养因子是诱导神经元存活、发展的蛋白家族，属于生长因子，在神经受损时可经损伤的轴突逆行传输至神经细胞，促进神经纤维再生，然而关于神经营养因子与亚低温联合应用于新生儿缺氧缺血性脑病中的报道仍不多见。

因此，本研究拟通过前瞻性对照研究方式，以疗效、预后为主要观察指标探究MH联合神经营养因子在HIE治疗中的临床价值，以期为HIE的临床治疗提供试验依据，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

研究对象为2017年12月至2019年3月在本院出生的HIE患儿。纳入标准：符合新生儿缺氧缺血性脑病诊断标准；均为足月患儿；家属知晓研究内容并自愿签署知情同意书。排除标准：早产儿、先天性畸形、遗传疾病、死亡；家长无法配合随访问卷调查。最终纳入64例HIE患儿，按随机数字表法分为观察组与对照组，每组各32例，其中观察组男17例，女15例，体重4109~6950g，平均5108.34±419.52 g，胎龄36~41周，平均38.50±1.98周，合并剖宫产14例，出生1min Apgar评分0~3分患儿11例，4~7分25例，7~9分20例；对照组男16例，女16例，体重4210~7050 g，平均5068.34±421.55 g，胎龄36~42周，平均38.89±2.01周，合并剖宫产16例，出生1min Apgar评分0~3分患儿11例，4~7分24例，7~9分21例。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P>0.05）。

1.2 方法

所有患儿均按照中华医学会儿科学分会新生儿学组制定的《新生儿缺氧缺血性脑部诊断表》[5]给予常规HIE诊疗，包括维持生命体征（通气、心律、血压、血糖及电解质），同时针对治疗期间出现的不良并发症均给予积极对症治疗，如抗氧化、抑制惊厥、降低颅内压等。

对照组患儿于出生6 h内给予MH治疗，具体如下：严密监控患儿直肠温度并依据HIE程度将温度维持在相应水平（32～34℃），持续72 h后以0.5 g·kg-1的频率缓慢恢复至正常温度，观察组患儿在此基础上给予神经营养因子（注射液用鼠神经生长因子，北京舒泰神生物制药股份有限公司生产，批准文号：S20060023，规格：30 µg/瓶），使用时将其加入2ml生理盐水溶解后肌注，30µg/次，持续28 d。

1.3 评价指标

1.3.1 临床症状恢复时间

治疗期间严密监测患儿生命体征，记录意识恢复时间、反射恢复时间、肌张力恢复时间。

1.3.2 血清生化检查

分别于治疗前及治疗28 d时采集患儿空腹静脉血5 ml，抗凝离心处理后，在流式细胞仪上进行检测。采用酶联免疫吸附发检测血清髓鞘碱性蛋白（Serum myelin basic protein，MBP）、神经元特异性烯醇化酶（Neuron specific enolase，NSE）、神经营养因子（Neurotrophin，NTF）及神经生长因子（Nerve growth factor，NGF）的水平。采用化学发光法检测超氧化物歧化酶（Oxide dismutase，SOD）、丙二醛（Malondialdehyde，MDA）水平。

1.3.3 神经功能

治疗28 d后，采用新生儿神经行为测定（Neonatal behavioral assessment scale，NBNA）评分对新生儿发育情况进行评定，评定时需严格遵循评定对环境的要求，保持半昏暗光线，将室温维持在24～28℃，并在绝对安静的环境中进行，且测定时应先将因而置于测定环境中30 min后开始操作，每次操作时间不得超过10 min，分值与神经功能呈负相关；18月龄时预后评分采用婴幼儿发育贝利量表（Bayley scales of infant development，BSID），量表内容包括心理量表（163项）及运动量表（81项），由婴儿照顾人或监护人完成，79分以下为发育异常儿，80~119分为发育正常，120以上为发育优秀，分值与能力呈正相关。

1.4 统计学方法

采用SPSS 20.0软件对数据进行统计分析，计量资料用平均数±标准差（±SD）表示，采用t检验；计数资料通过率或构成比表示，采用X2检验；以P<0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 患者临床症状恢复时间比较

与对照组相比，观察组患儿意识、反射及肌张力恢复时间明显缩短（P<0.05），见表1。

2.2 患儿血清相关指标水平比较

与治疗前相比，治疗后两组MBP及NSE水平下降（P<0.05），NTF、NGF水平上升（P<0.05），其中观察组更为显著（P<0.05），见表2。

2.3 患儿治疗前后氧化应激相关指标水平比较

与治疗前相比， 治疗后两组患儿SOD水平上升（P<0.05），MDA水平下降（P<0.05），其中观察组更为显著（P<0.05），见表3。

表1 患者临床症状恢复时间比较（±SD，n=32）

表1 患者临床症状恢复时间比较（±SD，n=32）

注：与对照组相比，*P<0.05，***P<0.001。

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表2 患儿血清相关指标水平比较（±SD，n=32）

表2 患儿血清相关指标水平比较（±SD，n=32）

注：与对照组相比，*P<0.05，**P<0.01，***P<0.001。

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表3 患儿治疗前后氧化应激水平比较（±SD，n=32）

表3 患儿治疗前后氧化应激水平比较（±SD，n=32）

注：与对照组相比，*P<0.05。

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2.4 患儿预后各评分指标比较

与对照组相比，观察组治疗28 d后NBNA、18月龄Bayley神经评功能及18月龄Bayley心理运动均显著高于对照组（P<0.05），见表4。

表4 患儿预后各评分指标比较（±SD，n=32）

表4 患儿预后各评分指标比较（±SD，n=32）

注：与对照组相比， **P<0.01；***P<0.001。

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3 讨论

HIE发病机制十分复杂，至今尚不能完全阐明，因而治疗难度极大，多数HIE中重度患儿经治疗后仍伴有不同程度的神经系统后遗症[3]。但新生儿身体各组织器官处于飞速发展阶段，在该阶段对神经功能给予积极治疗可有效恢复甚至重建神经系统，直接改善患儿预后[4]。治疗HIE患儿，需迅速缓解或恢复患儿脑部血液供应障碍，根据造成患儿神经系统损伤的独立危险因素给予有效针对性治疗，有效减轻神经系统损伤，帮助患儿修复或重建神经系统[5]。亚低温是临床常用的HIE治疗方式，其安全性及有效性已被广泛认可，能有效改善足月HIE患儿预后，因此许多发达国家已将该种治疗方式列入常规HIE诊疗方案[6]；但在治疗中，仍有多数患儿预后较差。而神经营养因子作为有效的神经修复剂，虽已被应用于治疗HIE患儿，但与亚低温联合治疗的研究十分鲜见，因而，笔者将亚低温与神经营养因子联合使用，旨在弥补该治疗方案的空白，为临床确定HIE患儿治疗方案提供一定依据。

本研究通过整理HIE患儿NBNA评分及神经功能评分发现，在治疗前两组患儿基线资料无差异情况下，治疗28d后观察组NBNA评分显著低于对照组，提示观察组患儿神经损伤程度较对照组轻，且18月龄时观察组患儿Bayley各项目评分也显著优于对照组，对比差异有统计学意义，进一步说明采用亚低温联合神经生长因子的观察组患儿预后较单独使用亚低温治疗的对照患儿更佳。

本研究结果显示，采用亚低温联合神经营养因子的观察组患儿意识、反射及肌张力恢复时间短于对照组，提示联合治疗能显著缩短临床症状恢复时间，从而间接减轻神经损伤，这可能是神经营养因子与亚低温发挥协同作用所致。

较多文献指出NTF及NGF可有效促进神经恢复与再生，通过恢复靶组织功能保护神经功能[7]。本研究发现，治疗28 d后，不同的治疗方案均能显著降低患儿MBP、NSE及MDA水平，并升高NTF、NGF及SOD水平，尤其是观察组的疗效更为显著，进一步证实亚低温联合神经营养因子治疗在恢复患儿神经功能的作用。MBP是髓鞘受累的标志性物质，NSE为反应神经元轴突损伤及再生的靶向标志分子，两者可清晰的反应神经损伤程度及范围；而MDA升高会直接抑制SOD的保护水平，导致氧化应激反应，继而加速细胞凋亡[8]。本研究结果中，提示亚低温与神经营养因子联合治疗具有协同作用，可以加快临床正常恢复时间，同时帮助维持患儿体内存活或尚未发育完成的神经细胞所需营养因子；并降低MDA水平，提高SOD水平，从而增强细胞防御力，减少氧化应激反应[9-10]。

综上所述：亚低温联合神经营养因子能有效缩短HIE患儿临床症状恢复时间，促进神经恢复与再生，增加细胞防御力，减少应激反应，改善患儿预后。