不同封闭方法对紫杉醇外渗性损伤结局影响的实验研究#

李放 王国蓉 高丽 吕冠燕 张媛媛 郭玲△

（1.四川省肿瘤医院/四川省癌症防治中心/电子科技大学医学院特需/I期病区，四川 成都 610041；2.天津医院肛肠外科，天津 300211；3.四川大学华西基础医学与法医学院药理学教研室，四川 成都 610041）

紫杉醇（Paclitaxel，PTX）是临床治疗乳腺癌、卵巢癌肿瘤等的常用药物[1]，在静脉输注过程中，若渗漏到血管外，易引起紫杉醇外渗性损伤[2]，临床表现为局部组织炎症反应[3]、疼痛、静脉炎[4]、感染、坏死[5]等。目前，针对紫杉醇外渗，临床指南通常采用两种措施：（1）相应解毒剂[6]：《欧洲肿瘤护理协会药物外渗指南》推荐透明质酸加无菌用水皮下注射，降低紫杉醇类药物外渗导致的组织坏死，但有待更多证据支持。（2）局部封闭[7]：采用生理盐水或地塞米松+2%利多卡因皮下环形封闭注射。但封闭液的选择和使用量国内外没有明确、统一的标准。本研究选取健康新西兰大白兔皮下注射紫杉醇建立紫杉醇外渗模型，采用常用的生理盐水、地塞米松+2%利多卡因进行环紫杉醇注射点注射处理，观察不同处理方法下，紫杉醇外渗性损伤结局随时间的变化，从而制定个体化紫杉醇外渗性损伤治疗方案。

1 材料与方法

1.1 材料

1.1.1 动物

选取新西兰大白兔30只，雌雄不限，每只体重2.0-2.5 kg。

1.1.2 药物与试剂

75%酒精；利多卡因注射液（国药准字H14024045，20 ml: 400 mg），pH值7.2-7.7；地塞米松注射液（国药准字H12020514，1 ml: 2.5 mg）；生理盐水；紫杉醇注射液（国药准字H20093882，5 ml: 30 mg），pH值3.0-5.0。

1.2 方法

1.2.1 紫杉醇外渗性损伤动物模型建立

分别于每只新西兰大白兔左侧肋腹部前端、后端及右侧肋腹部前端、后端各选取1个注射点。以此为圆心，在直径约30 mm范围内备皮、消毒后皮下注射紫杉醇注射液1 ml，建立外渗模型[8]。

1.2.2 药物处理及样品采集

紫杉醇外渗性损伤动物模型建立5 min后，每只新西兰大白兔的紫杉醇注射点距离5 mm处环形注射不同药物封闭处理，注射方案如表1所示。于模型给药处理后时间点Day1、Day3、Day7、Day14、Day21，分别处死6只新西兰大白兔，以紫杉醇注射点为中心切取直径为25 mm半球形皮肤组织。

表1 每只新西兰大白兔的紫杉醇注射点的封闭处理方案

1.2.3 样品处理及数据分析

皮肤组织样品常规病理制片、HE染色。在倒置显微镜下明场观察、记录皮肤组织的炎细胞浸润、皮下组织坏死、毛细血管增生程度。每个项目为4个等级[9]：―（无）、＋（轻微）、＋＋（中度）、＋＋＋（重度），由专业病理科医师采用盲法进行评估。

1.3 统计学处理

所有数据采用SPSS25.0软件进行分析，计量资料采用单样本Kolmogorov-Smirnov法检验各组数据是否符合正态性，正态分布资料采用以均数±标准差（±SD）表示，采用t检验。非正态分布资料采用M（P25~P75）表示，多组间比较采用Kruskal-WallisH检验。P<0.05表示差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 炎细胞浸润程度比较

从起始时间点Day1开始，各组动物皮肤样本均出现炎症反应，表现为明显的炎细胞浸润现象。在Day7、Day14和Day21的3个时间点，与自然观察组和生理盐水组相比，低剂量DXMS+LDC组和高剂量DXMS+LDC组的炎细胞浸润现象明显降低，且高剂量DXMS+LDC组的作用更为明显。

2.2 皮下组织坏死程度比较

从Day3时间点开始，自然观察组皮下组织开始持续出现坏死，主要表现为皮下组织结构不完整，真皮组织与皮下组织间隙疏松、增大。生理盐水组从Day7时间点开始出现不同程度的皮下组织坏死；低剂量DXMS+LDC组和高剂量DXMS+LDC组在Day1时间点出现轻微皮下组织坏死现象，但后续时间点均明显改善。

2.3 毛细血管增生程度比较

从Day3时间点开始，除自然观察组外，各组都出现不同程度的毛细血管增生现象。从Day7时间点起，生理盐水组皮下组织坏死较为显著，毛细血管增生水平不高；而低剂量DXMS+LDC组、高剂量DXMS+LDC组均出现较为明显的毛细血管增生现象。Day21时间点，高剂量DXMS+LDC组毛细血管增生现象最为显著，真皮组织与皮下组织可见多个细血管，血管内红细胞形态完整，见图1。

3 讨论

3.1 高剂量地塞米松+2%利多卡因封闭液可作为处理紫杉醇外渗性损伤首选方案

Day1时间点，低剂量DXMS+LDC组、高剂量DXMS+LDC组出现皮下组织坏死现象，说明地塞米松+2%利多卡因+生理盐水封闭液可引起组织一定程度的应激反应；Day3时间点，高剂量DXMS+LDC组炎细胞浸润与皮下组织坏死程度与其他组相比处于最低水平，这与地塞米松属于糖皮质激素类药物，可抑制炎细胞聚集有关[10,11]；且与利多卡因可减弱受损组织周围神经反射、减轻疼痛等不良反应有关[12]。

Day14至Day21时间点，低剂量DXMS+LDC组、高剂量DXMS+LDC组出现显著的毛细血管增生现象，并且Day21时间点，高剂量DXMS+LDC组真皮组织与皮下组织可见多个毛细血管，通过局部注射地塞米松和利多卡因明显改变受损组织缺血缺氧状态、降低血管脆性、扩张受损皮肤血管、改善受损皮肤周围的血液供应，进而促进受损组织的功能修复。因此，高剂量地塞米松+2%利多卡因封闭液虽然在紫杉醇外渗性损伤发生早期会引起组织一定程度的应激反应，但因抗炎、促进组织修复的功能，可有效减轻紫杉醇外渗对皮肤组织造成的损伤。

3.2 生理盐水作为封闭液处理紫杉醇外渗性损伤疗效不佳

生理盐水本身具有稀释作用，在一定程度上减轻了化疗药物的副反应，在Day1至Day7时间点，生理盐水组的炎细胞浸润程度低于其他组。但生理盐水稀释作用有限，在Day14时间点，生理盐水组炎细胞浸润程度明显高于其他组，病理组织切片可见皮下组织内血管周围大量炎细胞聚集、浸润，说明生理盐水不仅引起组织产生应激反应，而且影响组织修复能力。因此，单独使用生理盐水作为封闭液不能有效减轻紫杉醇外渗对皮肤组织造成的损伤。

3.3 未及时处理的紫杉醇外渗性损伤，处理前需对损伤皮肤进行再次评估

自然观察组在Day3时间点，皮下组织坏死程度高于其他组，病理组织切片可见皮下组织结构不完整，真皮组织与皮下组织间隙疏松、变大。在Day21时间点，自然观察组炎细胞浸润程度、皮下组织坏死程度均处于最低水平，这可能与紫杉醇外渗性损伤的程度轻，机体自身有一定的组织修复能力，经过较长时间后组织的炎症反应自行消退有关。

但Day21时间点，自然观察组毛细血管增生程度最低，说明组织修复能力有限，需要给予一定的辅助药物，促进其修复。因此，对于未及时处理的紫杉醇外渗性损伤，应先评估皮肤损伤发生的时间、外渗量及损伤程度，如果紫杉醇外渗性损伤发生时间超过3天、外渗范围小，皮肤损伤程度轻，可以暂不使用任何封闭液，密切观察皮肤情况。

综上所述，高剂量地塞米松+2%利多卡因封闭液，可以明显促进组织修复，减轻紫杉醇外渗对皮肤造成的损伤。对于未及时处理的紫杉醇外渗性损伤，应根据紫杉醇外渗性损伤发生时间、外渗量及损伤程度再次评估是否有必要行局部封闭。本研究对不同性质化疗药物、外渗量、外渗部位和外渗范围未做更多层面、多维度的研究，接下来需要围绕该方面做进一步研究。