Duravlumab在中国Ⅲ期非小细胞肺癌放化疗后巩固治疗中的成本效果分析

姚林利，佘龙江，丁冬，祝友文，石茵，黄进

（1.中南大学湘雅医院 肿瘤科，湖南 长沙 410008；2.中南大学湘雅医院 药学部，湖南 长沙 410008）

肺癌是世界上最常见的恶性肿瘤，也是人类癌症相关死亡的最常见原因［1-4］。根据中国的流行病学数据，中国肺癌的发病率（48.32/10 万）和死亡率（39.27/10 万）均很高［5］。非小细胞肺癌（nonsmall-cell lung cancer,NSCLC）约占所有肺癌病例的85%，而其中约有1/3 的病人在诊断时处于Ⅲ期［6］。目前对于一般状况良好，不能切除的Ⅲ期NSCLC 患者的标准治疗是以铂类为基础的双药化疗联合放疗（同步放化疗）［7］。然而，在经过同步放化疗以后，患者中位无进展生存期（median progression-free survival,mPFS）只有8 个月，5 年生存率只有15%～20%［8］。鉴于转移风险高，5 年生存率低，同步放化疗后，巩固治疗被认为是一种可能改善临床结果的策略。但既往随机Ⅲ期临床试验，包括化疗药物、生物制剂的诱导或强化治疗，表明在不可切除Ⅲ期NSCLC 治疗方面，没有实质性进展［8-11］。

Durvalumab 是一种具有选择性、高亲和力的IgG1 单克隆抗体，可阻断程序性死亡配体1（PDL1）与程序性死亡受体1（PD-1）和CD80 的结合，使T 细胞能够识别和杀伤肿瘤细胞［12-13］，抵抗肿瘤免疫逃逸。一项涉及多个晚期实体肿瘤的早期临床研究，其中包括ⅢB 期或Ⅳ期的NSCLC，显示出durvalumab 具有令人鼓舞的抗肿瘤活性［14］。大型Ⅲ期临床试验表明，在Ⅲ期不可切除的NSCLC 同步放化疗以后，对比安慰剂，durvalumab 巩固治疗可显著延长患者的无进展生存期（mPFS：17.2 个月vs.5.6 个月）及总生存期（OS：NR vs.28.6 个月），同时，两组之间的安全性相似［15］。因此，durvalumab 被美国、欧盟、日本等超过45 个国家批准，用于治疗不可切除性Ⅲ期非小细胞肺癌，同时被NCCN 指南推荐为不可切除Ⅲ期NSCLC 同步放化疗以后的唯一Ⅰ类推荐的巩固治疗。

但是尽管使用durvalumab 可以为晚期Ⅲ期NSCLC 患者带来临床获益，但其高昂的价格也为患者家庭及社会带来了极大的经济负担，如何合理有效的运用durvalumab 是使用过程中急需解决的问题。与中国相比，西方国家对药物经济学的思考更为普遍。因此，本研究旨站在中国政府角度分析durvalumab 作为Ⅲ期NSCLC 患者中巩固治疗的成本效果性。

1 资料与方法

1.1 分组与治疗

患者来源于大型多中心Ⅲ期临床试验PACIFIC。符合入组条件的709 例患者被随机分为两组，分别为接受durvalumab 巩固治疗和安慰剂治疗，治疗方案为：每2 周接受10 mg/kg 的durvalumab 或者同等剂量的安慰剂治疗，每4 周视为1 个治疗周期直至疾病进展。进展后的治疗方案及比例参考PACIFIC。根据RECIST1.1 标准在每2 个治疗周期进行1 次影像学检查进行疗效评估。

1.2 模型结构

通过运用TreeAge Pro 2018（TreeAge Software Inc.,Williamstown,MA）软件构建马尔可夫（Markov）模型，以此来模拟不可切除Ⅲ期NSCLC患者巩固治疗过程中的疾病发展过程。模型使用3种状态来描述疾病发展状态：无进展生存期（PFS），进展（PD）和死亡（Death），见图1。模型周期为4 周，运行时间为20 年。在每个治疗组中，笔者分别估算了成本，寿命年（life-years,LYs），质量调整生命年（quality adjusted life years,QALYs），然后计算增量成本效益比（incremental cost-effective ratios,ICERs）。模型的结构和数据基于PACIFIC 的结果，中国公开数据库和已经发表文献的数据。

图1 模拟Ⅲ期肺癌的疾病进展过程的Markov 模型

1.3 模型生存和进展风险评估

Durvalumab 治疗组及安慰剂对照组的生存曲线均来源于PACIFIC 的数据。首先，使用GetData Graph Digitizer（version 2.25；http：//www.getdatagraph-digitizer.com/index.php）软件从PACIFIC 中公布的OS Kaplan-Meier 曲线中提取数据。对得到的数据使用R 软件（version 3.5.1；http：//www.rproject.org）进行Weibull 拟合，得到参数shape（γ）和参数scale（λ），t周期的OS 设为S（t），t周期的死亡转移概率M 为：，而S(t)=exp(-λtγ)（λ>0；γ>0），最终，Markov模型中每个周期的死亡转移概率为：1-exp（Scale*（_stage）^Shape-Scale*（_stage+1）^Shape）（_stage代表Markov 周期）。用同样的方法可以对两个治疗组的PFS 曲线进行Weibull 拟合，得到的结果，见表1。

1.4 成本及效用值估算

本研究从中国经济情况出发，仅考虑直接医疗成本，包括药物成本，影像学检查成本，实验室检查成本和不良反应成本。见表2。给药的方案来源于临床试验PACIFIC，参照中国人的平均体表面积1.72 m2，平均体重65 kg 来计算给药剂量［16］。药物成本均来自中国国家医疗保障局、大型三甲医院、中国患者援助政策和已经发表的文章［17-18］。随访费用包括影像学检查（CT 每8 周一次，进展后每12 周一次）和实验室评估（每2 周一次）。治疗相关的不良事件成本通过将严重不良事件的发生率乘以管理每个不良事件成本来计算。不良反应的发生率来源于PACIFIC，仅纳入了3级或3 级以上发生率大于5%的不良反应。按照中国的规定药物经济评价指南（2011）［19］，该模型的贴现率假设为3%，意愿支付值（willingness-topay,WTP）阈值设定为中国人均GDP 的三倍（＄30 828）［17］。汇率为（1 美元=6.8985 元）［20］。Ⅲ期NSCLC 患者的PFS 状态和PD 状态效用值分别为0.81 和0.67，数据参考已经发表的文章［21］。见表2。

表1 两种治疗方式PFS 曲线以及OS 曲线Weibull 模拟的参数

表2 成本、效用值的参数值及其分布

1.5 敏感性分析

模型的稳定性通过使用一元敏感度和概率敏感度分析来检验。一元敏感度分析分析了对ICER值影响较大的前10 个参数。概率灵敏度分析是考虑各因素变化对结果产生的总和的影响，将所有具有不确定性因素的参数均输入建立的模型进行运算，对不同的参数设定特殊的分布，用蒙特卡罗模拟（Monte Carlo simulation）的方法将模型运行1 000 次，结果用散点图和可接受曲线（costeffectiveness acceptability curve）显示。用于敏感度分析的参数的变化范围和分布类型，见表2。

2 结果

2.1 基线结果

模型运行20 年后，两组中99%的患者均处于死亡状态。与安慰剂组相比，durvalumab 治疗方案增加了0.51QALYs（0.59LYs），增加的成本为＄11 287，因此ICER 值为每QALY 为＄22 067（每LY 为＄19 099）。见表3。

表3 基线结果

2.2 敏感性分析

一元敏感度分析的结果显示在龙卷风图中，见图2。对ICER 的影响最大的参数是durvalumab的价格。其他影响因素包括PFS 的效用值，进展以后治疗策略及PD 的效用值。概率敏感度分析的结果显示在散点图（见图3）和可接受曲线（见图4）中，在WTP 值为＄30 828 时，散点图表示蒙特卡罗模拟（1 000 次）的ICER 值。结果显示durvalumab 在WTP 值为＄30 828 时具有成本效果性的概率为77%。可接受度曲线表明，相对成本效益随WTP 阈值的数值变化而变化。当每个QALY 获得的WTP 为＄42 000 时，durvalumab 治疗具有成本效益的可能性接近90%。当阈值小于＄20 200 时，durvalumab 获得成本效益的可能性小于50%。

图2 一元敏感度分析龙卷风图

图3 概率敏感度分析结果图

图4 成本效果的可接受曲线图，在不同的WTP 值下的优势策略

3 讨论

2017 年5 月，美国食品药品监督管理局（FDA）批准durvalumab 用于治疗晚期或转移性尿路上皮癌，2018 年2 月美国FDA 又批准durvalumab 用于治疗Ⅲ期不可切除的，接受放化疗以后无进展的局部晚期NSCLC 患者。2019 年12 月durvalumab 被中国食品药品监督管理局（CFDA）批准上市，用于接受铂类为基础的化疗同步放疗以后未出现进展的Ⅲ期NSCLC 的巩固治疗，也是中国获批的唯一一种PD-L1 单抗。新药的批准以临床疗效为基础，而医药费用则是急剧增长。根据美国卫生保健机构的数据从2000 年到2015 年，与癌症相关的总费用每年平均增加7.0%。考虑到免疫疗法在未来几年用于癌症治疗的预期增长，肿瘤患者支出无疑将增加［22］；根据中国卫生统计年鉴，2013 年至2017 年全国财政医疗卫生累计支出59 502 亿元，在全国财政支出所占比重日益增大［23］。

医疗费用的急剧增加与药物价格、不良反应的治疗和晚期肿瘤的生活质量相关，越来越多的西方国家开始关注药物的成本效果性。根据CRISS等［24］研究结果，在美国，Ⅲ期NSCLC 患者放化疗后不进行巩固治疗，平均每位患者以＄185 944获得2.34 个QALYs。Durvalumab 巩固治疗的平均费用为＄201 563，产生2.57 个QALYs，ICER 估计为＄67 421。对于不可切除Ⅲ期不可切除NSCLC,durvalumab 巩固治疗是一种昂贵但具有成本效益的选择。根据PANJE 等［25］的研究结果，在瑞士，对于Ⅲ期不可期切除NSCLC 患者，durvalumab 以67 239 法郎增量成本，产生了0.67增量QALYs，当WTP 阈值为每QALY/10 万瑞士法郎时，durvalumab 具备成本效果性。

据了解，本研究是第一个估算durvalumab 在中国Ⅲ期NSCLC 同步放化疗以后巩固治疗中的成本效果分析。在模型中，与安慰剂对照组相比，durvalumab 治疗方案的ICER 值为每QALY＄22 067，具有成本效果性。根据一元敏感度分析、提示，对模型影响最大的因素是durvalumab的价格，当其价格在波动范围内取得最大值时，其ICER 值依然小于三倍WTP 值，这得益于中国的慈善援助政策（Patient Assistance Program,PAP），增加了durvamulab 的推广率及经济优势。其次对ICER 值影响较大的参数是PFS 和PD 状态的效用值，这提示在延长患者生存期的同时，患者的生存质量也是不容忽视的一个问题。

在临床前和前期的临床研究中已有结果显示，放疗可以对免疫治疗起到增敏作用，其主要通过调节PD-L1 的表达从而起效，因而对于同步放化疗之后的Ⅲ期肺癌患者给予durvalumab 巩固治疗显著延长了患者的无进展生存期及总生存期，生存期越长，ICER 值越小，减低健康资源消耗。因而进一步提升疗效，新的生物标志物的发现将为长期以最低成本进行最佳治疗提供可能。

这项研究有几个值得注意的局限性。首先，与许多成本效果分析研究相似，本研究的模型是基于以前发表的临床试验数据，而不是前瞻性收集的数据。但是，本研究是通过R 语言使用Weibull 分布来模拟生存曲线。模拟的PFS 和OS曲线与临床试验随访数据基本一致，符合本病的自然结局。第二，本研究使用的健康效用值参数来自于PACIFIC 试验EQ-5D 量表，可能不适用于中国人群。然而，这是一个不可避免的限制，因为中国目前的医疗保健系统还没有完全发展。第三，本研究的成本数据仅来自于大城市医院的抽样调查，并不能完全代表不同地区不同医院的成本数据。

当WTP 为＄30 828 时，在中国，不可切除的Ⅲ期非小细胞肺癌同步放化疗以后，durvalumab巩固治疗是一个具有成本效果性的选择。