急性冠脉综合征患者炎症因子水平联合全球急性冠状动脉事件注册风险评分对近期预后的评估价值*

陈文山，徐平，刘洋，葛迎辉，姬劲锐，刘恒亮

（郑州人民医院 心血管内科二病区，河南 郑州 450000）

随着社会经济的发展及医疗水平的提高，我国人口老龄化日益严重，动脉粥样硬化性心血管疾病是其主要的死亡原因，因此有效防治尤为重要［1］。急性冠脉综合征（acute coronary syndrome,ACS）是由于冠脉内不稳定粥样硬化斑块破溃，继发血栓形成引起冠状动脉不完全或完全闭塞所致的急性心肌缺血综合征［2］。研究发现动脉粥样硬化是血管炎症反应性疾病，炎症贯穿斑块发生、演变及破溃的全过程［3］。因此积极寻找特异性强，敏感度高的炎症标志物，对早期精准的危险分层、预测心血管事件风险、指导临床用药、是否需要溶栓或急诊介入治疗等具有重要的意义，同时对患者的预后产生重要影响。近年研究发现脂蛋白相关磷脂酶A2（lipoprotein-associated phospholipase A2,Lp-PLA2）具有促进动脉粥样硬化的作用，并通过一系列反应导致斑块不稳定或者破溃而诱发ACS，是一种新型的炎症标志物［4］。研究表明高敏C 反应蛋白（highly sensitive C reactive protein,hs-CRP）水平升高可加快动脉硬化进程，增加心血管事件风险［5］。但如何提高早期预测ACS 患者主要不良心脏事件（major adverse cardiovascular events,MACE）发生风险的相关性报道较少，本研究旨在探讨ACS 患者血浆Lp-PLA2 及hs-CRP 表达水平及对近期MACE 评估价值，为临床提供指参考依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2019 年1 月至2019 年5 月在郑州人民医院心内科、心脏重症监护室收治住院并经过冠状动脉造影确诊的ACS 患者120 例，同时按性别、年龄相匹配选取同期住院行冠状动脉造影结果正常者（冠状动脉或其主要分支内径狭窄<50%）60例为对照组。

入选标准：①冠心病的诊断均通过入院行冠脉造影检查结果确诊，诊断标准为至少1 支心外膜冠状动脉或其主要分支内径狭窄≥50%，其中按临床症状的严重程度分为ACS 和SAP 且符合ACC/AHA 诊断指南［6］；②所有入选ACS 患者根据全球急性冠状动脉事件注册（GRACE）风险评分系统进行评分。

排除标准：①陈旧性心肌梗死病史、严重心力衰竭病史、严重心脏瓣膜病、重症心肌炎等；②严重肝肾功能不全病史；③近期严重感染性疾病、全身免疫性疾病、血液系统疾病等；④预期寿命短于1 年者；⑤恶性肿瘤；⑥入院前长期服用他汀类药物及激素替代治疗。

1.2 研究方法

1.2.1 入院临床资料采集及生化指标的测定 记录患者年龄、性别、BMI、高血压、糖尿病病史及血生化指标等。采集清晨空腹8 h 以上的受试者肘静脉血，检测血浆Lp-PLA2 水平、空腹血糖（Glu）、糖化血红蛋白（HbA1c）、总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、尿酸（UA）、hs-CRP 等。Lp-PLA2 采用酶联吸附试验法测定，hs-CRP 采用乳胶免疫比浊法测定，其他生化指标采用日立7600-120 型全自动生化分析仪测定。

1.2.2 分组 本研究共入选ACS 患者120 例，其中ST 段抬高型心肌梗死（ST elevation myocardial infarction,STEMI）42 例，非ST 段抬高型心肌梗死（non-ST-elevation myocardial infarction,NSTEMI）30例，不稳定性心绞痛（unstable angina pectoris,UAP）48 例，对照组60 例，另外根据GRACE 评分将ACS 组分为：高危组（>140 分）34 例，中危组（109～140 分）48 例，低危组（<108 分）38 例。

1.2.3 随访 通过专人随访入选患者出院后6 个月内发生的MACE，包括复发心绞痛、心力衰竭、恶性心律失常及冠心病死亡等。

1.3 统计学方法

采用SPSS 19.0 软件进行统计学处理。计量数据采用均数±标准差（±s）表示，符合正态分布及方差齐性的组间计量资料比较采用t检验，不符合正态分布和/或方差齐性采用非参数检验，多组间比较采用方差分析。计数资料采用百分率（%）表示，组间比较采用χ²检验。两参数之间的相关性采用Spearman 直线相关分析，Logistic 回归分析评价变量与MACE 的相关性，GRACE 评分及炎症指标对患者近期MACE 的预测效能应用受试者工作特征曲线（ROC 曲线）下面积（AUC）进行比较。以P<0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 ACS 各亚组与对照组一般资料比较

ACS 组中各亚组（STEMI 组、NSTEMI 组、UAP 组）组间及与对照组比较，在性别、年龄、高血压病史、糖尿病病史、体重指数（body mass index，BMI）差异无统计学意义（P>0.05）；而在TC、LDL-C、HDL-C、hs-CRP、Lp-PLA2 比较，差异有统计学意义（P<0.05），其中各亚组间在hs-CRP、Lp-PLA2 比较，差异有统计学意义（P<0.05），见表1。

表1 ACS 各亚组与对照组一般资料比较

2.2 ACS 亚组患者hs-CRP 与Lp-PLA2 相关性

在ACS 亚组患者中hs-CRP 与Lp-PLA2 的相关系数r为0.793，P<0.05。提示Lp-PLA2 水平和hs-CRP 水平呈正相关，为同等重要的炎性标志物，有助CHD 的危险分层。

2.3 不同GRACE 评分组与对照组一般资料比较

不同GRACE 评分组与对照组比较，在性别、年龄、高血压病史、糖尿病病史、BMI 方面差异均无统计学意义（P>0.05）；而在TC、LDL-C、HDL-C、hs-CRP、Lp-PLA2 比较，差异有统计学意义（P<0.05），其中不同GRACE 评分组间在LADL-C、HDL-C、hs-CRP、Lp-PLA2 比较，差异有统计学意义（P<0.05），见表2。

2.4 hs-CRP、Lp-PLA2 水平与GRACE 评分的关系

随着GRACE 评分的增加，血浆hs-CRP、Lp-PLA2 水平均有不同程度增加，呈显著正相关（r=0.173、0.280,P=0.001、0.034）。表明hs-CRP、Lp-PLA2 水平与冠脉缺血程度有关，影响患者预后。

2.5 随访6 个月后不同GRACE 评分组MACE 发生情况比较

通过6 个月随访发现GRACE 高危组MACE 发生率较GRACE 低危组升高，差异有统计学意义（χ2=8.192,P=0.004）；其中MACE 发生组Lp-PLA2、hs-CRP 分别较MACE 未发生组升高，差异有统计学意义（t=13.154,P<0.001;t=2.533,P=0.013）。见表3。

2.6 随访6 个月时MACE 发生的Logistic 回归分析

MACE 发生的单因素Logistic 回归分析：BMI、LDL-C、hs-CRP、Lp-PLA2 是MACE 发生的相关因素（P均<0.05）；多因素Logistic 回归分析：以是否发生MACE 为因变量，结果示：hs-CRP、Lp-PLA2 水平升高是MACE 发生的独立危险因素。见表4。

表2 不同GRACE 评分组与对照组一般资料比较

表3 随访6 个月后不同GRACE 评分组MACE 发生情况比较 (n=120)

表4 主要不良心血管事件的Logistic 回归分析

3 讨论

研究表明动脉粥样硬化是一种慢性炎症性疾病［7］，为血管壁长期慢性复杂的炎症反应，巨噬细胞、T 细胞等激活，产生大量炎症因子，降解结缔组织基质蛋白，促进内皮细胞衰老、凋亡，造成斑块不稳定，因此任何加重炎症反应的因素都可诱发ACS［8］。ACS 是常见的急危重症，严重威胁着患者生命健康，由于其死亡率高、病情进展迅速，早期精准的危险分层有助于指导临床干预措施，对患者预后产生重要影响。目前GRACE 评分是全球公认的预测ACS 患者危险分层及预后的标准之一，虽广泛采用，但其存在不足之处。①GRACE 评分主要依赖患者年龄、血压、心率、心功能、心电图、临床症状等指标，有助于早期风险识别，但对预后评价作用受限；②GRACE 评分系统中仅有肌酐、心肌酶生化指标，对于两项缺失的患者，评估精准度不高，另外未纳入评估心肌损伤更敏感的肌钙蛋白，对心肌梗死之外的ACS患者预测风险价值有限；③GRACE 评分系统中缺乏对斑块稳定性的识别，预后判断不足。因此如何尽快的、有效的识别ACS 临床风险具有重要的价值。

Lp-PLA2 属磷脂酶超家族成员，是一种特异性血管炎症标志物，由动脉硬化斑块中多种炎性细胞合 成释放［9］。约70%～80% 的Lp-PLA2 与LDL-C 结合，参与其运输、氧化修饰及炎症反应调控［10］。Lp-PLA2 催化氧化型低密度脂蛋白（氧化型低密度脂蛋白氧化型低密度脂蛋白（oxidized low density lipoprotein,ox-LDL）生成溶血磷脂酰胆碱（lysophosphatidylcholine,lyso-PC）和氧化游离脂肪酸（oxidized free fatty acids,oxFA），损伤血管内皮细胞，诱导多种炎症因子生成，加重炎症应激反应［11］。有研究将动脉粥样硬化斑块按病变形态分类发现，Lp-PLA2 在薄纤维帽、坏死脂质成分多、破裂斑块中大量表达，而在稳定斑块中表达较少，与动脉粥样硬化斑块形成及破溃密切相关，对ACS 可能有诊断价值［12］。本研究发现ACS各亚组间级与对照组在hs-CRP、Lp-PLA2 比较有统计学差异（P<0.05），不同GRACE 评分组间及对照组在LADL-C、HDL-C、hs-CRP、Lp-PLA2 比较有统计学差异（P<0.05）提示Lp-PLA2 在ACS发生、发展中起重要作用，而且一定程度上反映冠状动脉的严重程度。花颖等［13］发现Lp-PLA2 水平与心血管病事件发生率相关，可预测冠心病患者的病死率。本研究通过6 个月随访发现GRACE高危组MACE 发生率较GRACE 低危组升高（P<0.05），其中MACE 发生组Lp-PLA2 较MACE 未发生组升高（P<0.01），对心源性死亡及心绞发作有很好的预测价值，可用于ACS 患者预后评估及预测MACE 发生风险，与牛丹丹等［14］研究一致。

hs-CRP 是一种在炎症反应中起关键作用的急性时相蛋白，其水平高低与心脏事件发生相关，是目前确定有助于冠心病的危险分层指标之一［15-16］。本研究发现ACS 各亚组在TC、LDL-C、HDL-C、hs-CRP、Lp-PLA2 比较有统计学差异（P<0.05），其中各亚组间在hs-CRP、Lp-PLA2 比较有统计学差异（P<0.05），同时相关性分析示hs-CRP、Lp-PLA2 呈正相关关系，提示两者均为重要的炎症标志物，可用于冠心病危险分层。另外本研究发现，ACS 患者血浆hs-CRP、Lp-PLA2 水平的随GRACE 评分增加，呈逐渐增高趋势，且具有相关性，因此早期监测血清hs-CR 和Lp-PLA2 水平有助于评估ACS 早期斑块的稳定性，对近期心血管事件有预测价值。

综上，Lp-PLA2、hs-CRP 对近期MACE 有良好的预测价值，因此检测hs-CRP、Lp-PLA2 水平联合GRACE 评分能更精准的对ACS 患者进行危险分层，提供个性化治疗，降低死亡率具有重要临床意义。但本研究研究时间相对较短且样本量不足，结论有待于大规模、长时间随访的临床研究进一步证实。