肝癌衍生生长因子在膀胱移行细胞癌中表达及临床意义

刘东博，孟宇涛

葫芦岛市中心医院 泌尿外科，辽宁 葫芦岛 125000

膀胱癌是临床常见的肿瘤之一，是全球范围内发病率、病死率最高的泌尿系统肿瘤[1-2]。临床上，90%膀胱癌的病理类型为移行细胞癌。在首次诊断为膀胱癌的患者中，表浅性膀胱癌患者占75%，肌层浸润癌患者占25%，其进展速度快、复发率较高，往往治疗效果及预后欠佳[3-5]。因此，寻找有效诊断和治疗膀胱移行细胞癌的分子表达特性对其诊治具有重要意义。肝癌衍生生长因子(hepatoma-derived growth factor，HDGF)是在肝、肾等器官发育早期出现的一种肝素结合生长因子[6]。HDGF与肺癌、胃肠癌、胰腺癌等恶性肿瘤的发生发展密切相关[7-10]。但在膀胱移行细胞癌中，HDGF的作用尚不明确。本研究旨在探讨HDGF在膀胱移行细胞癌中的表达及临床意义。现报道如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选取自2014年1月至2018年1月葫芦岛市中心医院收治的120例膀胱移行细胞癌患者的癌组织及癌旁正常组织为研究对象。纳入标准：所有患者术前均未接受放化疗和生物治疗；未合并其他肿瘤；临床与随访资料完整。本研究经医院伦理委员会批准。

1.2 研究方法 采用链霉卵白素-生物素进行免疫组织化学染色。具体操作如下：石蜡包埋组织切片，二甲苯脱蜡，梯度酒精水化，高压锅内抗原修复，滴加一抗4℃过夜，次日再依次滴加二抗37℃孵育，最后用DAB显色，苏木素染核，梯度酒精脱水，二甲苯透明，中性树胶封片。PBS代替一抗作为阴性对照。采用半定量计数法进行癌组织中HDGF表达结果的判定，高倍镜下选取10个视野，计算出阳性细胞的百分比，计算10个视野的平均值，对总细胞中阳性细胞比例进行评分。

1.3 结果判断 (1)总细胞中阳性细胞比例进行评分：0分，阳性细胞比例≤5%；1分，阳性细胞比例6%～25%；2分，阳性细胞比例25%～50%；3分，阳性细胞比例50%～75%；4分，阳性细胞比例>75%。(2) 染色强度评分标准：0分为不着色，1分为浅黄色，2分为棕黄色，3分为黄褐色。染色强度评分×阳性细胞评分作为免疫组织化学法评分，将评分>4分视为阳性表达，评分≤4分视为阴性表达。

1.4 统计学方法 采用SPSS 19.0统计学软件对数据进行处理。计数资料以例(百分率)表示，组间比较采用χ2检验。采用Cox回归分析影响膀胱癌患者预后的危险因素。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 癌组织及癌旁正常组织HDGF表达情况比较 HDGF在癌组织及癌旁正常组织中均有不同程度的表达，主要表达在细胞核中，阳性表达呈黄色或棕黄色改变，可见细小颗粒。癌组织中HDGF阳性率为73.33%(88/120)，高于癌旁正常组织的15.83%(19/120)，差异有统计学意义(P<0.05)。

2.2 癌组织中HDGF表达与临床病理特征的关系 HDGF的表达与临床病理分期、淋巴结转移、远处转移及肿瘤分化程度相关(P<0.05)；与性别、年龄无相关性(P>0.05)。见表1。

表1 癌组织中HDGF的表达与临床病理特征的关系

2.3 影响膀胱癌患者预后危险因素分析 Cox多因素回归分析结果显示，HDGF高表达是影响膀胱癌患者预后的独立危险因素(P<0.05)。见表2。

表2 Cox多因素回归分析

3 讨论

膀胱移行细胞癌是泌尿生殖系统常见的恶性肿瘤。HDGF基因在多种组织器官如心、肺、肝、胎盘及骨骼肌中均有表达[11]。HDGF参与了多种胚胎组织的生长发育，进入细胞核后能够促进血管平滑肌细胞、内皮细胞及肝癌细胞等多种细胞的增殖及生长。HDGF也能够促进自身和邻近细胞的增殖，发挥旁分泌和自分泌的作用。HDGF在肿瘤的发生过程中起着广泛的作用，如癌细胞的转化、凋亡、血管生成和转移等。Everett等[12]研究发现，HDGF能够促使血管内皮细胞增殖分化，促进细胞DNA合成增加。另有研究表明，HDGF可能直接刺激血管生成或通过诱导血管内皮生长因子的合成来刺激血管的生成[13]。

本研究结果显示，与正常膀胱尿路上皮组织相比，HDGF在膀胱移行细胞癌组织中表达显著上调；免疫组织化学染色结果表明，HDGF在膀胱癌组织中阳性表达率与正常膀胱尿路上皮组织比较，差异有统计学意义，提示其可能作为膀胱移行细胞癌的一种标志物。进一步分析发现，癌组织中HDGF的表达与患者的临床病理分期、淋巴结转移、远处转移及肿瘤分化程度相关，但与性别、年龄无明显相关性，提示HDGF可能参与了膀胱癌的恶性进程。最后，多因素Cox回归分析发现，HDGF的表达是影响膀胱癌患者不良预后的独立危险因素，与张辉等[11]的研究结果一致。

综上所述，膀胱移行细胞癌组织中HDGF表达与患者不良预后密切相关，但HDGF具体参与膀胱癌发生发展的分子机制还需后续深入研究。