理气活血滴丸治疗老年慢性稳定型心绞痛有效性及安全性的随机对照多中心临床研究

韩轶，吴宗贵，张雪娟，王磌，樊瑞红，毕育学，于宁，王晓峰

近年来由于医疗水平的提高，冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心病）已成为常见慢性疾病，患者多为45岁以上中老年人群[1,2]，是导致老年人死亡的首要原因之一，因慢病所致的经济负担占总疾病负担的70%[3]。由于老年患者与年轻患者相比，器官机能会有不同程度减退[4,5]，给治疗增加难度。中成药与西药相比副作用相对较少，因此在冠心病的预防、治疗方面具有独特的优势[6-9]。

理气活血滴丸由贵州民族药业股份有限公司生产（批准文号：Z20120037），是苗药中成药制剂，大果木姜子（米槁）为主药，辅以艾片、川芎、薤白，温阳宽胸、理气活血，用于慢性稳定型心绞痛的治疗[10,11]。理气活血滴丸上市后，根据国家食品药品监督管理局（CFDA）对药物上市后评价要求，由上海长征医院吴宗贵教授牵头，联合国内41家中心，开展了“理气活血滴丸治疗冠心病慢性稳定型心绞痛安全性和有效性的前瞻性、单臂、多中心Ⅳ期临床研究”[12]，研究结果表明理气活血滴丸在人群广泛使用情况下[13,14]治疗稳定型心绞痛疗效好、安全性高，可以提高患者的生活质量，理论上更适合老年患者使用。现将老年人群（≥65岁）亚组结果汇报如下。

1 材料与方法

1.1 受试者人群入组标准包括：①年龄≥40岁（本亚层选择65岁以上人群），男女不限；②确诊为冠心病慢性稳定型心绞痛[15]；③血常规、肝肾功能符合要求；④自愿签署知情同意书。排除标准包括：①急性心肌梗死、不稳定型心绞痛；②严重心肺功能障碍（NYHA≥Ⅲ级）、重度心律失常；③非冠心病性心绞痛，以及未控制高血压（收缩压≥160 mmHg，舒张压≥100 mmHg，1 mmHg=0.133kPa）；④同时合并其他疾病研究者认为干扰客观评价者；⑤药物过敏者或过敏体质者；⑥妊娠、哺乳期妇女，不同意在用药期间采取避孕措施者。

1.2 研究方法选取Ⅳ期临床研究中，65岁及以上的老年患者研究数据进行分层分析。

1.3 药物服用方法理气活血滴丸，口服，10丸/次，3/d，连续服用4周。允许伴随疾病基础用药治疗，如维生素类、化学调脂药、阿斯匹林等；允许合并使用硝酸酯类、β受体阻滞剂、钙拮抗剂、血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）等。

1.4 观察内容筛选期内采集人口统计学资料及基本病史；筛选期、服药4周后检测血、尿、便常规，肝肾功能、血糖、血脂，心电图，评估患者的生活质量情况（美国西雅图心绞痛生活质量问卷[16-18]）；筛选期、服药2周后和服药4周后记录一般生命体征，心绞痛的发作情况和硝酸甘油停减情况；记录不良事件及不良反应，研究药品和合并用药的使用情况。用药结束后180 d随访心血管事件的发生情况。

1.5 疗效指标

1.5.1 心绞痛症状疗效分别于筛选期、服药2周后、服药4周后检查和记录心绞痛情况，心绞痛发作的疼痛程度、发作次数和持续时间参照表1的标准分别计分，三项得分相加得到心绞痛症状总分（表1），心绞痛的疗效由心绞痛评分总分的变化情况来判定（表2）。

1.5.2 硝酸甘油减停率分别于筛选期、服药2周后、服药4周后记录硝酸甘油的服用情况，包括含服量、日使用次数和周服用量，由硝酸甘油的使用量来判定（表3）。

1.5.3 心电图的疗效分别于筛选期、服药4周后检查和记录1次，由心电图改变情况判定（表4）。

1.6 统计学分析采用SPSS 22.0版本统计软件进行统计分析。计量资料用均数和标准差、几何均数和标准差、中位数和四分位数描述。计数资料和等级资料用构成比指标或频率指标描述。对数据都进行参数估计和假设检验。采取双侧检验，P≤0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

表1 心绞痛症状及硝酸甘油用量量化表

表2 心绞痛评分总分评价标准表[19,20]

表3 硝酸甘油停减率判断表

表4 心电图疗效判断表

2.1 人口学资料本研究于2016年3月～2017年8月在全国41家研究中心共入组患者2433例，安全集（SS集）2431例，全分析集（FAS集）2425例，符合方案集（PPS集）2173例。其中老年患者1142例， SS集1140例， FAS集1137例， PPS集1009例（表5）。老年患者平均年龄72.34±5.54（65～89）岁，中位病程25个月，其中男性644例（56.64%），女性493例（43.36%）（表6）。

2.2 心绞痛症状疗效老年患者心绞痛症状的总体疗效：服药2周后，显效+有效共336例，有效率（显效+有效）32.30%；服药4周后，显效+有效721例，有效率71.50%。≥65岁老年患者的心绞痛症状有效率与＜65岁患者相比，各组均无统计学差异（P均＞0.05，表7）。

单项心绞痛症状中： ①心绞痛疼痛程度：服药2周后，有效345例，有效率34.50%；服药4周后，有效646例，有效率64.60%；②心绞痛发作次数：服药2周后，有效391例，有效率39.90%，服药4周后，有效708例，有效率72.24%；③心绞痛持续的时间：服药2周后，有效397例，有效率39.74%，服药4周后，有效666例，有效率66.67%。4周末各单项症状有效率中，≥65岁老年患者与＜65岁患者相比，各项均无统计学差异（P＞0.05，表8）。

表5 老年入组病例及安全性、有效性分析人群（≥65岁）

表6 人口统计学资料（n=1137，≥65岁）

表7 心绞痛症状有效率分层因素结果（FAS集）

2.3 硝酸甘油停减率根据FAS集的结果，服药2周后与筛选期相比，硝酸甘油停减189例，2周停减率59.10%；服药4周后，停减270例，4周停减率84.40%。较＜65岁患者4周停减率（91.4%）减少，差异有统计学意义（P=0.013，表9）。

2.4 心电图疗效服药4周后与筛选期心电图的改变情况比较，有效人数419例，有效率57.08%。较＜65岁患者心电图有效率高，差异有统计学意义（P＜0.05，表10）。

2.5 安全性试验中老年患者共发生与药物相关的不良事件（AE）45例（3.95%）。主要AE包括胆红素升高5例（0.44%）、谷丙转氨酶升高5例（0.44%）、谷草转氨酶升高3例（0.26%）、皮疹3例（0.26%）、头痛5例（0.44%）、头晕6例（0.53%）、恶心3例（0.26%）、腹泻3例（0.26%）和胃部不适5例（0.44%）。＜65岁的患者中，相应不良反应例数包括：胆红素升高4例（0.31%）、谷丙转氨酶升高6例（0.46%）、谷草转氨酶升高5例（0.39%）、皮疹3例（0.23%）、头痛4例（0.31%）、头晕11例（0.85%）、恶心3例（0.23%）、腹泻1例（0.08%）和胃部不适9例（0.70%）。两亚组人群不良事件发生率及程度相当。研究结束后所有不良事件均恢复正常。

表8 不同时间年龄分层心绞痛单项症状结果（FAS集）

表9 不同时间年龄分层硝酸甘油停减率的结果（FAS集）

表10 服药4周末年龄分层心电图疗效结果（FAS集）

2.6 终点事件随访情况病例完成180 d随访共1102例（96.92%），其中急性心梗23例（2.09%），溶栓2例（0.18%），介入11例（1.00%），进行搭桥手术的1例（0.09%），再住院122例（11.08%），心力衰竭16例（1.45%）。

2.7 生活质量评估对老年人群的生活质量评估从以下6个维度，包括生活质量总积分、躯体活动受限程度、心绞痛稳定状态、心绞痛发作情况、治疗满意程度和疾病认知程度方面，与筛选期相比，治疗4周后均有显著改善（P均＜0.001，表11）。

3 讨论

稳定型心绞痛反复发作易引起其他严重的心血管不良事件[21]，也增加了冠心病的治疗难度，同时也给患者的生活造成一定的困扰，使患者的生活质量下降。常规治疗冠心病的西药基础用药诸如β受体阻滞剂、抗血小板药物、硝酸酯类、ACEI、他汀类等[2]，可扩张冠状动脉、降低心肌耗氧及血脂水平，稳定粥样硬化斑块，降低心率，改善心功能。而老年患者因身体机能退化等原因，伴随的基础疾病较多，伴随用药多，有时药物之间相互作用影响冠心病的治疗效果同时增加了不良反应[21,22]。相关研究显示[23-26]，中、西医结合治疗冠心病相比单纯的中药或西药治疗具有一定的优势，不仅能够增加治疗效果，还能够降低不良反应。

邱德文教授将苗族治疗冠心病的经典用药习惯与现代中医理论相结合，研制了以大果木姜子为主药，辅以川芎、薤白、艾片组方的理气活血滴丸，治疗冠心病稳定型心绞痛。理气活血滴丸组方中以大果木姜子辛、温、无毒，温通散寒、理气止痛为君，辅以艾片辛、苦、走窜，通诸窍、散郁火、消肿止痛，增强来大果木姜子温通止痛的功效，再以川芎辛、温，活血行气、祛风止痛，薤白辛、苦、温，通阳散结、行气导滞。诸药合用芳香温通、理气止痛。此外，组方皆纯天然植物药，不含虫类药成分，无异体蛋白过敏反应。

本大型Ⅳ期研究老年亚组分析结果显示，理气活血滴丸在服药4周后治疗心绞痛疗效的总有效率71.50%，硝酸甘油的停减率84.40%，心电图疗效57.08%。证实理气活血滴丸能够很好的改善老年患者的心绞痛症状，同时减少硝酸甘油的使用，心功能明显改善，在老年冠心病慢性稳定型心绞痛人群广泛使用的情况依然有比较好的疗效。相比在服药4周后的各项疗效指标与服药2周后相比，均有明显提高和改善，说明理气活血滴丸的疗效与服用的时间长短有关，服用时间越长，疗效越好。

安全性方面，不良事件发生率及类型老年人群与非老年人群基本相似。与药物有关的头痛、头晕和胃部不适等不良事件，减量或停药后，均恢复正常，表明对于老年人群，理气活血滴丸具有可靠的安全性。通过生活质量方面疗前、疗后的对比证明，理气活血滴丸可以改善老年患者的生活质量。

综上所述，理气活血滴丸在老年人群广泛使用情况下治疗冠心病疗效好、安全性高，可提高老年患者的生活质量，是治疗冠心病的较优选择。

表11 老年群体生活质量问卷得分情况（≥65岁）