系统性红斑狼疮合并强直性脊柱炎1例

2021-04-06蒋慧慧王晶吴斌

中国现代医生 2021年4期

蒋慧慧　王晶　吴斌

[摘要] 系统性红斑狼疮和强直性脊柱炎均为自身免疫性疾病，但存在于同一患者的案例不多见。本文通过回顾1例系统性红斑狼疮合并强直性脊柱炎的病例，分析两者共通的发病机制，结果表明Thl、Th2细胞及其分泌的细胞因子和干扰素诱导蛋白10在两者的发病过程中均起到了推动作用。同时结合本案例提示临床医师，在疾病诊断过程中除“一元论”外，也需考虑两种乃至多种疾病合并的情况，避免漏诊;并提出更具个体化的治疗方案，以期为今后的临床诊疗提供参考。

[关键词] 系统性红斑狼疮;强直性脊柱炎;发病机制;自身免疫性疾病

[中图分类号] R593.241 [文献标识码] C [文章编号] 1673-9701（2021）04-0135-03

系统性红斑狼疮（Systemic lupus erythematosus，SLE）是一种以多脏器、多系统损害体内，有多种自身抗体为特征的自身免疫性结缔组织病，该病多见于18～40岁育龄期女性，男女发病率约为1∶9[1]，以颜面部蝶形红斑为特征性表现。强直性脊柱炎（Ankylosing spondylitis，AS）是一种主要侵犯骶髂关节、脊柱骨突、脊柱旁软组织及外周关节的全身性、慢性炎症性疾病，严重者可发生脊柱畸形和强直。AS好发于15～35岁男性，在国内总体患病率约为0.29%，且还在逐步增加，男性患病率是女性的2.8倍[2]。虽然两者发病机制均与遗传和自身免疫等因素相关，但共存于同一患者的情况不多见，相关国内外文献报道也仅有十数篇。现将重庆市中医院风湿病科收治的1例SLE合并AS病例报道如下。

1 病例资料

患者，女，37岁，2019年10月16日因“面部红斑2年，腰骶部疼痛1年，加重1周”收入重庆市中医院风湿病科。患者于2年前无明显诱因出现面部红斑，伴乏力，当时就诊于第三军医大学大坪医院，完善相关检查提示补体下降（C3：0.35 g/L、C4：0.04 g/L）、抗双链DNA抗体（++）、抗Sm抗体（+），诊断为“系统性红斑狼疮”，予糖皮质激素等治疗后患者面部红斑、乏力好转。出院后患者长期服用“醋酸泼尼松片（5 mg，1次/3天）、甲氨蝶呤（10 mg，1次/周）、沙利度胺（100 mg，1次/d）”至今，面部红斑控制可。1年前，患者因“腰骶部和颈部疼痛”于重庆市中医院骨伤科住院治疗，诊断为“①颈推病;②系统性红斑狼疮;③强直性脊柱炎，待排”，予以中成药及物理治疗后症状好转出院。此后患者腰骶部疼痛间断发作，未予重视，未规范诊治。2019年10月9日患者无明显诱因出现腰骶部疼痛加重，晨起明显，活动后减轻，伴乏力，左髋部疼痛，无下肢放射痛、牵引痛。既往无传染病史、手术史、输血史及过敏史，无家族遗传病史。停经半年。专科查体：颜面部无明显红斑，无口腔溃疡、龋齿、狼疮发。脊柱轻度侧弯，腰椎3/4、4/5棘突、骶部、右髋部及周围组织压痛，双侧直腿抬高试驗、“4”字试验、枕墙距试验、指地距试验均为阴性，脊柱及四肢关节活动度正常。

辅助检查：血常规：白细胞：3.35×109/L，淋巴细胞比率：19.8%，单核细胞比率：10.7%，淋巴细胞数：0.66×109/L。抗核抗体1：320（+），抗核抗体谱：天然SSA（++），重组SSA（++），抗组蛋白抗体（+）。抗双链DNA抗体（-），抗Sm抗体（-），人类白细胞抗原B27（-），类风湿因子：5 U/mL，补体C3：0.96 g/L，补体C4：0.24 g/L，C反应蛋白：7.82 mg/L，红细胞沉降率：13 mm/h。脊柱+骨盆正侧位片：①颈椎退行性变;②双髋关节退行性变;③双侧骶髂关节致密性骨炎待除外。双髋部+骶髂关节CT平扫：①骶髂关节改变，强直性脊柱炎待排？②双髋关节未见明确骨质破坏征象。骶髂关节MRI：①双侧骶髂关节征象，考虑炎症病变，强直性脊柱炎待除外;②腰背部软组织肿胀。

诊疗：患者现腰骶部疼痛明显，晨起加重，活动后减轻，疼痛时间超过3个月，影像学有典型骶髂关节改变，强直性脊柱炎诊断可成立。既往系统性红斑狼疮诊断明确，补体C3、补体C4、抗双链DNA抗体、C反应蛋白、红细胞沉降率均正常，表明系统性红斑狼疮病情控制尚可，目前腰骶部疼痛明显考虑由强直性脊柱炎活动导致。月经半年未至，考虑药物引起可能性大，故停用醋酸泼尼松片，调整治疗方案为硫酸羟氯喹片（0.2 g，2次/d）、甲氨蝶呤片（7.5 mg，1次/周）抑制免疫，洛索洛芬钠片（60 mg，3次/d）抗炎镇痛，尪痹片（2 g，3次/d）通络止痛。经7 d治疗后患者症状缓解出院，出院后规律服药。2020年4月15日随访诉腰骶部和左髋部疼痛已明显缓解，复查补体C3、补体C4、红细胞沉降率、C反应蛋白、肝肾功能、血尿常规，结果均正常。

2 讨论

SLE以产生大量自身抗体为特征，这些自身抗体与自身抗原相结合，损伤细胞，从而引起全身多个系统损伤[3]。而AS多以中轴关节病变为主，其特征性改变是附着端炎，即附着骨的肌腱、韧带、关节囊等炎症，发生在骶髂关节、椎间盘的纤维环、椎体周围韧带、跟腱等处，较少累及多脏器、多系统。同时与AS相比，SLE累及关节时也可出现骶髂关节炎，但不会引起骶髂关节的侵蚀性改变[4]。回顾本例患者病史，依据2009年美国风湿病学会SLE分类标准，符合面部红斑、补体C3、补体C4下降、抗Sm抗体（+）、抗双链DNA抗体（++）4项，可诊断为SLE。参考1984年修订的纽约AS标准，患者腰骶部疼痛持续3个月以上，晨起明显，活动后减轻，同时骶髂关节CT符合诊断指标（图1）。因此SLE合并AS诊断可成立。

结合近年来文献报道，SLE与AS能共存于同一患者的原因可能与两者的发病机制密切相关。SLE在多种致病因子的作用下，T淋巴细胞与B淋巴细胞协调失衡，致多克隆B淋巴细胞活化产生多种自身抗体，自身耐受和自我识别功能紊乱，造成自身组织损伤。B淋巴细胞具有释放细胞因子、呈递抗原和产生自身抗体的作用[5]，但B淋巴细胞的活化有赖于T淋巴细胞的调节。调节性T细胞通过抑制树突状细胞活化和向Thl、Th2细胞的增殖，达到调节免疫应答的作用，参与SLE的发病过程。Thl细胞介导细胞免疫，主要分泌IFN-γ、TNF-α及IL-12，Th2细胞介导体液免疫，主要分泌IL-4、IL-5、IL-6及IL-10。IL-6和IL-10是B淋巴细胞最有力的激活剂，可激活B淋巴细胞产生大量自身抗体，同时IFN-γ通过显著上调单核细胞人类主要组织相容性复合体Ⅰ、Ⅱ类分子等免疫分子的表达，参与和介导免疫反应，从而促进SLE的发病[6]。人类白细胞抗原B27是人类主要组织相容性复合体Ⅰ类分子，主要作用是向T淋巴细胞提呈内源性抗原。虽然人类白细胞抗原B27是最早发现的与AS相关的风险因素，在AS的发病因素中占主导地位[7]，但Thl、Th2细胞间的动态平衡和分泌的细胞因子在AS的发病中也起到了重要作用[8]。有研究[9]使用流式细胞术分析了42例AS患者和42例健康患者外周血T细胞亚群的比例，发现AS患者外周血Th细胞亚群存在失衡，以Thl细胞表达显著升高为特点，同时IL-6、IL-21水平均升高。

除Thl、Th2细胞及其分泌的细胞因子外，干扰素诱导蛋白10（IP-10）也在SLE和AS的发病中起到了推动作用。IP-10属CXC趋化因子家族，具有吸引中性粒细胞、促进多种细胞释放炎症因子的作用，在T淋巴细胞向炎症部位的迁移过程中发挥着重要作用。IP-10可通过细胞表面受体诱导单核细胞和T淋巴细胞的迁移和活化，介导Thl型炎症反应而参与SLE的发病[6，8]。已有研究证明，在SLE和AS患者的血清中IP-10水平均升高。汪佳远等[10]通过ELISA检测SLE患者和健康对照者外周血血清中IP-10和IFN-α水平，结果显示，IP-10在SLE患者血清中的水平明显高于健康对照者，同时发现SLE患者血清中IP-10水平与SLEDAI评分呈明显正相关，提示SLE患者中B淋巴细胞在IFN-α作用下直接活化产生抗体的同时，也可通过分泌IP-10参与病理性炎症反应。黄金星等[11]选取92例AS患者（其中稳定期42例、活动期50例）及100例健康对照者，采用RT-PCR检测两组外周血单个核细胞中IP-10、IFN-γ和IL-4 mRNA的表达水平，结果显示，AS患者外周血单个核细胞中IP-10、IFN-γ和IL-4 mRNA的表达水平均明显升高，且与病情程度有一定关系。

SLE和AS均为自身免疫性疾病，两者的治疗药物大体相似，又各有侧重。对SLE而言，糖皮质激素是首选药物，但使用激素类药物需尽量个体化，若患者出现重要器官受累可加大激素使用剂量[12]。免疫抑制剂以羟氯喹为基础药物，目前已有大量国内外文献报道，羟氯喹在控制SLE病情、预防病情活动的同时对患者的血糖、血脂、心功能等有一定的正效应[13]。AS的药物治疗以免疫抑制剂和生物制剂为主，免疫抑制剂以柳氮磺吡啶、沙利度胺[14]、甲氨蝶呤为一线治疗药物，两种或三种免疫抑制剂联合使用效果更佳[15-16]。目前国内可用于治疗AS的生物制剂主要有注射用重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白（益赛普）、强克、英夫利昔单抗和阿达木单抗，其中益赛普是目前国内应用最广泛的肿瘤坏死抑制剂之一[17]，对于年龄较小、C反应蛋白水平较高、MRI见骨髓水肿及未使用过TNF拮抗剂的活动期患者，尤其是伴双髋关节受累、眼葡萄膜炎者，应首选生物制剂治疗。本例患者在入院前长期服用醋酸泼尼松片、甲氨蝶呤和沙利度胺，治疗方案以侧重SLE为主。入院后完善检查提示SLE病情趋向平稳，且已出现明显的激素副作用，故调整后的治疗方案在兼顾SLE的同时更侧重于AS。通过本案例也提醒了在疾病诊断过程中不应只注重“一元论”，也需考虑两种乃至多种疾病合并的情况，避免漏诊;同时在治疗两种疾病共存的患者过程中，更需注重个体化的治疗方案。

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