肿瘤诊治质控标准化在真实世界研究中的作用

杨谨成，林伟龙，邓明，时黎明，安宇，杨娟，周成诚，杨文静

国家癌症中心/国家肿瘤临床医学研究中心/中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院，北京 100021

“从临床中来，到临床中去”的现代医学发展模式推动了真实世界研究（real world research/study,RWR/RWS）的发展。 真实世界数据（real world data, RWD）指在患者真实诊疗过程中，包括疾病进展、健康状态等方面的各类原始数据。 真实世界证据（real world evidence, RWE）即通过恰当的方法对真实世界所提供的信息进行分析后所获得的有关药物使用，或患者风险/收益等的临床证据。RWD 可以采用适当的数据挖掘方式，用以降低（甚至替代）对照组在RCT 中所起的作用。 RWR 也可以采用观察性及干预性研究，甚至根据大数据筛选还可采用和临床研究类似的随机对照研究等。

真实世界证据是多种数据来源经过科学的方法进行的整合结果。真实世界数据需要通过严格的收集、系统的处理，以及多维度的解读，才能产生高质量的真实世界证据。只有对数据产生过程进行科学质控，才能有效提高数据质量。

1 真实世界研究

1.1 真实世界研究的作用

真实世界研究指在真实医疗实践中，开展长期性评价，结合相关的治疗结局，以此评价干预措施的外部有效性和安全性。 基于实际的诊治过程，真实世界研究范围包括：评估环节、诊疗环节、预后环节，也包括医疗政策和指南、共识的制定[1]。 电子病历、大数据、人工智能、数据挖掘等技术的不断开发，已经将真实世界研究的影响拓展到了医疗卫生循证决策中。 RWR 可以反映患者真实的临床诊疗过程、评估结局预后，以及为医疗政策和指南的制定提供科学数据依据。

作为循证医学热门的研究方法之一，真实世界研究不仅可为指南与规范的制定提供参考，同时其研究结果也可平衡临床疗效以及成本效益[2]。 2016 年，美国通过的《21st Century Cures Act》[3]鼓励使用真实世界证据进行药物研发和相关的监管决策。在该法案的推动下，美国食品药品监督管理局（The Food and Drug Administration，FDA）先后发布了《使用真实世界证据支持医疗器械监管决策》《临床研究中使用电子健康档案数据指南》《真实世界证据计划的框架》和《使用真实世界数据和真实世界证据向FDA 递交药物和生物制品资料》 等多项决策[4]。

1.2 真实世界研究的必要性

目前大多数医学进展都是基于RCT 研究，有严格的纳/排标准以减少偏倚，故能成为强有力的证据和有效的金标准。但其结果还无法直接运用到真实世界中（临床推广比例仅14%，周期约17 年），因为患者的实际情况远比研究设计复杂。成为指南的参考证据的文章在现有RCT 及系统评价文章中占比较低，并且指南其他的推荐意见也多来自相对较低质量的证据或者专家意见[5-7]。不同于有明确纳入/排除标准的RCT 临床研究，来自于真实治疗环境的真实世界数据(RWD)可以采用适当的数据挖掘方式，用以降低(甚至替代)对照组在RCT 中所起的作用[8]。

在肿瘤领域，随着分析亚型的不断发现、治疗方式的不断细分，可纳入的肿瘤患者人数渐渐减少，使得传统的RCT 难以给出有效的结果。 而新型抗肿瘤药、仿制药的不断出现，使得临床上对此类药物的有效性、经济性、合理性，以及相关不良反应等研究的需求成为当务之急[9]。而RWS 样本量大，资源丰富，纳入的患者范围更广泛，可更真实地反映临床过程；针对RWD，用大数据的分析方法可以提高研究效率，有利于发现罕见的不良反应和分子亚组对比分析[10]。 RWS 采用多维度、非干预的综合性分析原则，结果客观性强，已成为药品上市后研究的主要方法[11]。

2 真实世界肿瘤诊治中存在的问题

目前存在对真实世界研究的误解，即认为其只单纯收集数据，不干预，也就无需质控，而且在已发表的报道中，几乎也没特别说明有明确、具体的质控措施。而真实世界数据的产生是整个研究的基石，同质、均一、稳定的原始数据是所有后续研究的根本保证。 因此，对原始数据质量的控制管理就显得至关重要。

2.1 真实世界数据存在的挑战

RWD 其较大的数据量是基于多种来源途径（历史数据和当前数据、同类数据的不同来源途径），不可避免存在数据异质性和干扰，因此混杂因素和偏倚是后续研究必须面对的问题[7]。 目前的大数据分析是基于相关关系分析而非因果关系，面对有些在准确性、可靠程度方面出现质量偏差的原始数据，极有可能出现评价结论的系统性偏差[5]。 此外，我国信息共享机制不完善等原因，信息“孤岛”问题造成信息共享衔接不流畅，也是导致偏倚的重要原因。因此，直接“让数据说话”，不加以质控，还不能成为有力的真实世界证据。

为确保产生高质量的真实世界证据（RWE），需要在科学周密的顶层设计与构思下建立RWS 的技术规范[12]，而数据本身就是重中之重。在多种数据来源中，RWD 的多源性决定了其数据标准不一，统一性较差；需要在电子病历、登记表等数据收集后，在合理性、准确性、唯一性、完整性和规范性等方面进行标准化、结构化质控[13]。

RWD 适用性有两个核心维度：第一是相关性，即纳入的RWD 信息是否完全，是否足够研究对应的临床问题。 更重要的是第二个维度：可靠性，即数据的准确性、完整性以及对混杂因素和偏倚的控制，与既往已被普遍认可的数据进行比较等[14-15]。 可靠性维度的质量取决于获取数据的环境，包括数据来源的人群和在此人群中的收集及管理方法[16]。 《真实世界证据支持药物研发与审评的指导原则》指出RWD 能否形成RWE 涉及包括数据来源、数据标准、数据质量、数据共享、数据的基础建设等多方面问题；利用真实世界数据的方法学有待规范，真实世界证据的适用范围有待明确，因此促使了相关指南的制定[4]。 在此，凸显了肿瘤诊治的质控的重要性。

2.2 肿瘤诊治存在的问题

肿瘤发病原因多样且机制机理复杂；随着上市药物临床快速进展，个体化治疗分类较细。 相对应的治疗方案、适应证和监测方法的不断更新也导致对质控点的把握不清晰、质控标准不统一不规范，所以目前尚未形成统一的质控标准[17]。 在化疗中，肿瘤内科医师准入制度的缺失导致治疗过度或化疗剂量和疗程不足；抗肿瘤药物超说明书用药情况普遍带来的管理不足。在抗肿瘤药物使用过程中，操作规程标准的不精细，导致医嘱中溶媒选择、配制浓度不当，护士操作中药物预处理不规范及输注速度不当等一系列问题[18]。 比如很多诊治方案只有一线治疗标准， 二线及三线大多根据医师经验判定。各级医院人员或同级医院人员资质和水平还需统一的管理以实现均一化。质控中心还需要在医疗质量管理制度，化疗治疗过程及药物合理使用等方面质控管理[19]。质控工作的根本目标就是促使肿瘤诊治质量的规范化、同质化、均一化，建立可操作的标准，拉平地区、医疗机构的质量，及工作人员的医疗水平。

2.3 国家卫健委推进质控工作

国家卫健委在2009 年开始单病种质量管理控制工作，先后发布了3 批11 个病种共111 项质控指标[20-21]。但医院质控中仍有不少问题，如：现有标准中缺乏对技术标准考核的要求，部分标准的科学性、可操作性有待改进，评审标准的数量较多，对文字资料(台账)要求多，评审标准更新速度慢，以“病人为中心”的相关标准不突出[22]。 近年来，城乡、区域癌症疾病谱的变化，肿瘤治疗方法的更新，对肿瘤诊治质量控制的精细化和学科化提出了更高的要求。

国家卫健委在2009 年制定《医疗质量控制中心管理办法（试行）》，其目的为加强医疗质量管理，提高医疗质量和医疗服务水平，建立和完善医疗质量管理与控制体制和体系， 加强对医疗质量控制中心的建设和管理[23]。质控中心主要目的是为促进医疗的标准化和同质化，其主要任务在于加强本专业单病种质控和培训工作，指导医疗机构改进医疗质量，并为本级卫生健康行政部门开展单病种质控工作提供技术支持。 目前，质控工作已逐渐由行政转向学科，正标定自己的学科定位：正着眼于建立质控标准而非学术标准。

3 肿瘤诊治在真实世界中的质量控制

现阶段，不少医疗机构仍存在重经济创收，轻质量管理的现象，使得安全隐患仍然危及患者安全。有资料表明，医疗投诉与医疗服务质量有较强的相关性[24]。 虽然肿瘤研究相关的质控探索还很多，但还是局限于医院科室[25-26]，或局部区域部门[27]。 在癌症诊治中，肿瘤诊治水平在很大程度上取决于对过程的质控，精确、高效、规范的质控体系是诊治过程中提高肿瘤的诊疗水平和患者生存率的有力保障。质控管理诊治的过程，促使治疗的规范化和均一化，恰恰为真实世界数据质量提供了重要保证。

3.1 管理层面的质控

在行政管理方面，依据《医疗机构管理条例》和《医疗质量控制中心管理办法(试行)》等，制定各区管理规定，明确职责，细化中心准入条件，及过程监管、成效评价，建立从国家层面到省市层面的肿瘤诊治质控网络。各质控中心设定考核指标，完成本辖区质控管理工作，以及对下一级质控中心的督导。

在自身软硬件方面，质控中心的基本设施、人员配置、日常工作的质控程序，信息化建设等方面，确保质控的同质、标准、规范。同时密切联系政府部门、挂靠单位、成员单位、被检查单位等，争取多方支持与配合。

在人员方面，加强质控中心人员的选拔任用与培训，制定多维度个人绩效评价指标。定期督促各质控中心开展基线调查，制定和完善质控标准，定期质控督查，完成督查报告[27]。

在工作内容方面，制定和定期更新分级（三级、二级、未定级）、分类（肿瘤专科医院、综合医院肿瘤科）专业质量控制标准[28]。 医疗质量的控制分为结构指标、过程指标和结局指标，共三个维度。其中，结构指标主要指医院的硬件配置、人员配置、设备配置等，结局指标则主要指病死率等。 这两个指标都是一般可通过行政手段获得，而作为质量控制重点监控的过程指标则需要通过学科化、专业化的手段进行定位和监督。运用循证上科学化、精细化的管理方法，而非单纯的行政管理。需要真正把涉及质量安全的核心环节用科学的工具去监测、 管理、改进，将质控管理从行政转向学科。

3.2 专业技术层面的质控

在技术层面，建立单病种的一套完整的质控体系，从而制定统一的、符合我国国情的完善的肿瘤质控指标。在真实世界的研究上来说就是质控保证产生真实、 可信、严谨的数据。

质控中心引领职能处室、临床医技科室建立转变质控观念的思维，注重整个诊治过程的完整性，将质控指标系统化、精细化、常态化。在质控管理小组的协调下，根据各肿瘤亚专业的特点，建立由领军人物牵引的专家委员会和相应的管理秘书团队（质控中心）。专委会定期召开会议，设定诊治过程的质控指标，并根据诊治进展优化指标要求，发布更新指南、共识，细化对诊治过程的监控，并对指标效果进行考核评估[29]。

对肿瘤诊治规范化的评估需要质控中心细化监督和管理，针对不同病种的考核指标，落实其规范、指南的执行；对诊治过程设定质控指标才能更好把握诊治规范。在医疗质量管理上，医院应该越过“死抠”病死率等结局指标的层面，调整管理方式。在过程管理中基于数据，抓住过程指标，质量监测点涉及疾病治疗主要的过程质量和结果质量，以及相应的医疗资源消耗，让医疗服务质量可核查、可追溯、可比较。 在单病种肿瘤质控管理中，完成“临床数据监测-质量评估-结果反馈-完善措施-质量改进”良性循环。

3.3 数据采集后的质控

在真实世界研究过程中，癌症诊治质控的作用主要体现在数据采集环节质控。 数据收集过程中，除人员培训、考核计划外，还需建立完善的RWS 数据质量管理质控体系、完善的标准采集操作流程、采集后的可疑数据处理，标准化后从而生成可供分析的原始数据。

首先，在采集过程中建立整套质控体系，如用户和权限管理系统、资料收集系统、资料质量控制系统、平台运营管理系统和相应监测系统。

然后，通过医院HIS、病理、检验等多种系统对接，采集肿瘤患者临床信息后，建立由临床专家、肿瘤药学专家、流行病学专家、统计学专家、信息学专家、大数据专家等设定数据质控指标，对采集的数据进行基础校验、中间校验和深度校验。

在入库存储中，针对所有上报数据，根据国内外法律法规和行业规范，确定敏感信息内容，按照数据脱敏规则进行大数据量的并行脱敏处理。

数据质控规则包括：数据关联性、数据完整性、数据唯一性、数据规范性、数据合理性、数据准确性（时效性）、业务数据量。肿瘤信息数据库通过自动质控程序依据这些规则对上报数据进行字段级、表级以及库级的质量检查：

数据关联性：是指肿瘤信息数据库的所有数据都可以与患者关联、患者就诊关联，最终实现同一个患者在不同地方不同时间就诊的所有数据关联，如检验数据可以患者就诊记录关联。数据完整性：数据项内容的完整情况，主要考察字段数据是否存在，如身份证号码不能为空。数据唯一性：记录的唯一性，如ID 不能重复，相同的医嘱不应该重复。数据规范性：数据项的数据格式，数据长度，时间范围，数值范围是否正确。 数据合理性：数据项内容是否正确，如入院记录中月经史不为空时，患者性别不应该为男。 数据准确性：数据的时间范围数据期要求的时间范围。 业务数据量：各种统计指标的统计数据量。

4 未来展望

真实世界数据和证据可以对一定患者人群使用的特定药物及其治疗情况进行流行病估计。基于真实世界数据（RWD）开展的真实世界研究（RWS）所产生的真实世界证据（RWE），已对医疗卫生多个领域产生了广泛的影响。

而且，RWE 可以描述肿瘤整个诊治路径，增加毒副作用和治疗效果的长期随访数据。 EMA 和FDA 都积极推动RWD 药物上市后应用监测，规范及申报流程。 在肿瘤医疗中的真实世界研究是从日常临床诊疗实践中收集数据的有用工具，促进了特定患者人群的临床多样性。这些研究可以丰富分析内容，以及向相关决策部门提供一些额外的有用信息，极有可能在未来成为决策依据来源之一。

在国家卫健委领导下，全国抗肿瘤药物临床应用监测以及肿瘤单病种质控等工作的开展，加强了肿瘤诊疗规范化，逐步缩小了和发达国家的差距，有的已达国际先进水平[30]。

肿瘤疾病本身的复杂性决定了其诊治方式的多样性，一方面给肿瘤真实世界研究带来了挑战，另一方面也彰显了肿瘤质控的重要性。肿瘤诊治质控的作用体现在治疗中即为肿瘤治疗、肿瘤临床特征、肿瘤预后的均一化、同质化，体现在真实世界研究中即为原始数据的真实、准确、可靠。肿瘤质控的管理是科学的管理，符合管理学的基本理念，任何的决策都是以数据为基础；治疗的均质化从客观上促进了真实世界数据质量的提高，肿瘤质控从行政走向学科，可以从整体上全面推动真实世界研究质量的提高。