长链非编码RNA CASC9在肿瘤中的研究进展

2021-04-04高宁阳柳雪

当代医学 2021年7期

高宁，阳柳雪

（桂林医学院第二附属医院内分泌科，广西桂林 541199）

人类基因组序列转录产生的RNA 中仅有不到2%能编码蛋白，大部分不能编码蛋白的RNA 被称为非编码RNA（noncoding RNA，ncRNA）[1]。ncRNA 中大多数为长链非编码 RNA（longnon-coding RNA，lncRNA）[2]。 lncRNA 指长度 200～100 000个核苷酸的RNA分子，参与多种细胞内调控过程[3-4]。越来越多的证据表明，长的非编码RNA（lncRNA）在肿瘤发生中起重要作用[5-6]。对lnc RNA 的深入研究有可能帮助阐明癌症发生发展的复杂机制。LncRNA 已成为癌症研究的重点。研究发现，与癌症相关的候选基因9（cancer susceptibility candidate 9，CASC9）在食管癌、喉癌、胃癌、乳腺癌、肺癌等恶性肿瘤中起促进肿瘤发展的作用。本文重点就近年来CASC9的研究进展做一综述。

1 lncRNA CASC9的简介

LncRNA CASC9 是长约1 500 个核苷酸的长链非编码RNA，CASC9 位于染色体8q21.13 上，相对于最接近的蛋白质编码基因HNFG4（肝细胞核因子4γ）和CRISPLD1，它的转录方向相反，但其功能仍知之甚少。近年来越来越多的研究发现CASC9在肿瘤的发生、发展中起重要的作用。

2 lncRNA CASC9与恶性肿瘤

2.1 CASC9与头颈部恶性肿瘤头颈部肿瘤是一组发生于头颈部组织的恶性肿瘤，由于解剖位置的特殊性，造成临床上治疗难度增加。Su等[7]发现CASC9在鼻咽癌（NPC）组织中高表达，并通过调节低氧诱导因子1α（HIF1α）参与鼻咽癌细胞的糖代谢和肿瘤生成，与癌症患者的不良预后相关。CASC9的下调显著抑制NPC癌细胞的生长。

杨凯等[8]检测101 例口腔鳞状细胞癌（OSCC）组织中CASC9的表达并行临床相关性和生存分析发现，CASC9在OSCC组织和细胞中高表达，且CASC9表达水平与患者临床分期、肿瘤大小和颈部淋巴结转移呈显著正相关。同时沉默CASC9后，OSCC 细胞增殖、迁移和侵袭能力明显减弱。同时，Chen等[9]的研究分析与OSCC相关的lncRNA谱，验证在OSCC组织中上调并与患者存活时间相关的CASC9的潜在功能。

Chen 等[10]发现高水平 CASC9 与舌鳞状细胞癌（TSCC）患者预后不良相关。CASC9表达与miR-423-5p表达呈负相关，其可能通过海绵化miR-423-5p调节细胞活性，CASC9沉默可显著抑制TSCC细胞的细胞增殖、迁移和侵袭。

在CASC9 与喉癌的研究中[11]，喉癌组织和细胞中CASC9和GLUT-1的表达高于邻近组织和细胞，并且CASC9可能通过调节GLUT-1 促进喉癌细胞的增殖和转移。CASC9 沉默后细胞增殖和迁移受到抑制，且CASC9 沉默后细胞凋亡率增加。头颈部恶性肿瘤中约90%为鳞状细胞癌，研究发现CASC9 在头颈鳞状细胞癌中表达增加，提示CASC9可用作头颈鳞状细胞癌的有价值的生物标志物[12]。

最近有学者研究发现，CASC9表达在人甲状腺乳头状癌（PTC）组织和细胞中增加，CASC9 通过调节miR-488-3p/ADAM9途径促进PTC的恶性表型，CASC9的过表达提高PTC细胞的增殖、迁移和侵袭[13]。

2.2 CASC9 与食管癌食管癌是最常见的消化道肿瘤之一，严重威胁人们的生命健康。CASC9作为致癌基因参与食管癌的侵袭转移被Pan等[14]首次报道。进一步研究[15-16]证实CASC9 在食管癌中的过表达，CASC9 通过负调控促凋亡蛋白PDCD4 促进食管癌细胞生长，其表达与肿瘤的大小和TNM 分期呈正相关。敲低CASC9引发食管癌细胞的G1期阻滞，抑制ESCC细胞的迁移和侵袭。此外，CASC9可通过与CREB结合蛋白相互作用参与食管癌的远处转移[17]，提示CASC9是ESCC诊断和预后的生物标志物。

2.3 CASC9 与胃癌消化道肿瘤是我国最常见的恶性肿瘤，严重威胁人们的生命健康[18]。由于缺乏特异性的诊断指标，胃癌的早期诊断十分困难。Shang 等[19]发现高CASC9表达水平与胃癌（GC）侵袭性病理特征有关，可能是调节GC细胞增殖和侵袭的潜在致癌基因。此外，过表达的CASC9参与胃癌细胞紫杉醇的化疗耐药。Fang等[20]进一步研究证明，CASC9 在 GC 组织和 GC 细胞中上调，高 CASC9 表达与 TNM分期和淋巴结转移呈正相关。CASC9 可与BMI1 相互作用，沉默CASC9 会降低BMI1 表达，从而促进体内GC 细胞的凋亡并抑制体内肿瘤的生长。近年来，有学者报道CASC9 通过调节P-gp 的表达影响胃癌细胞的恶性增殖、抗凋亡和化疗抵抗[21]。

2.4 CASC9与结直肠癌 lncRNA是结直肠癌（CRC）进展的关键调节剂。Ding等[22]研究发现其在CRC组织中显著上调，且CASC9通过降低miR-193a-5p的表达水平间接调控erb-b2受体酪氨酸激酶2的表达促进CRC细胞的恶性表型。Luo等[23]研究发现，CASC9和CPSF3可以协同调节CRC细胞的生长，较高的CASC9 水平与患者晚期TNM 分期、不良预后有关。敲低CASC9可以在体内和体外抑制CRC细胞的生长并促进其凋亡。提示CASC9是有希望的CRC和CASC9-CPSF3-TGFβ2轴的患者的预后预测指标，是CRC治疗的潜在靶点。

2.5 CASC9与肝癌 Klingenberg等[24]报道CASC9在肝癌中的表达显著升高，CASC9 通过激活AKT 增强HCC 细胞的存活和增殖，其表达水平与肿瘤大小、TNM 分期和淋巴结转移正相关[25]。Gramantieri 等[26]研究结果表明，CASC9 在肝癌衍生的外泌体中上调，较高的循环CASC9水平与手术后肿瘤的大小和肝癌复发相关。与Klingenberg等[25]不同的是，在肝癌细胞中观察到CASC9抑制后的增殖速率无任何差异。

2.6 CASC9与肺癌肺癌是全球范围内与癌症相关的死亡的主要原因。CASC9在肺癌组织中过表达[27-29]，CASC9表达增加还与肿瘤大小、分期、淋巴结转移和不良预后有关，且CASC9 促进肺癌细胞的生长通过调节上皮-间质转化（EMT）相关的增殖和代谢蛋白表达水平[27]。可能通过CASC9/HIF-1α 影响肺癌进展，抑制CASC9 可抑制肺癌细胞的增殖、迁移、侵袭和EMT[29]。非小细胞肺癌（NSCLC）患者的表皮生长因子受体（EGFR）突变可以被吉非替尼等EGFR酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）靶向治疗。CASC9 在对吉非替尼耐药的NSCLCPC9G细胞株中的表达上调，其敲低可增加PC9G细胞对吉非替尼的敏感性[30]。

2.7 CASC9 与乳腺癌乳腺癌（BC）是女性最常见的恶性肿瘤。Jiang 等[31]研究发现，过表达的CASC9 参与乳腺癌细胞阿霉素的化疗耐药，CASC9敲低可显著抑制耐药性乳腺癌细胞的生长和转移，并降低阿霉素的半数最大抑制浓度。进一步的研究证实CASC9表达在BC细胞系中明显上调，其促进乳腺癌细胞增殖并抑制细胞凋亡[32]。以上研究提示CASC9 可作为乳腺癌新型治疗靶点和潜在的诊断标志物。

2.8 CASC9 与其他肿瘤 CASC9 上调促进卵巢癌细胞的增殖、迁移和侵袭，并在体内加速肿瘤的生长，其可能通过靶向CASC9/miR-758-3p/LIN7A 轴促进癌细胞的增殖、迁移和侵袭[33]。Zhang等[34]研究报道CASC9在宫颈癌组织和细胞系中高表达，其高水平表达预示宫颈癌患者预后不良。CASC9在膀胱癌中也显著过表达，在纯膀胱鳞状癌（SCC）中尤其强烈[12]。在CASC9 与神经胶质瘤的研究中发现，CASC9 通过使miR-519d 海绵化促进转录致癌因子STAT3 表达，而STAT3 则激活CASC9转录，形成CASC9/miR-519d/STAT3的正反馈回路促进肿瘤的发展[35]。这一新发现为神经胶质瘤提供潜在的治疗靶标。