原发性干燥综合征相关间质性肺病的研究进展

谭婕，吴斌

（1.湖南中医药大学，湖南 长沙 410007；2.重庆市中医院风湿病科，重庆 400021）

原发干燥综合征（primary Sjogren' s syndrome，pSS）是系统性自身免疫性疾病之一，主要累及泪腺、唾液腺等外分泌腺，临床常以口干、眼干为突出表现。该病还影响腺外组织，出现关节痛、咳嗽、呼吸困难、皮肤瘀斑等症状[1]。近年来，研究发现，呼吸系统成为pSS的常见受累系统之一，受累率可达9%～75%，而仅有9%～24%的患者会出现呼吸道症状[2]。在pSS中约有20%的患者会出现间质性肺病（interstitial lung disease，ILD）[3]，且患者5 年内死亡率可达16%[4]，故临床医生应重视该病的危害，本文对pSS-ILD综述如下。

1 原发性干燥综合征间质性肺病的临床特征

原发性干燥综合征以口干、眼干为特征性临床表现，但近年来，有研究发现，pSS 常以非干燥症状为首发表现。由非干燥症状而确诊的占56.9%[5]，其中有较多以ILD 为首发的案例报道[6-7]。在pSS-ILD中，常以高龄、病程长为特征[3，8]。在临床中常表现为咳嗽、呼吸困难，与不伴ILD的pSS相比，pSS-ILD 更易出现非感染性发热、口干、眼干、麻木等症状[8-9]。该病在临床上一般病情进展缓慢，但也有个案报道表现为快速进展型ILD[10]，故在临床中需注意快速进展型ILD可能与pSS相关。

2 原发性干燥综合征间质性肺病的分类

间质性肺病是指一组以肺间质（包括肺泡上皮细胞、肺毛细血管内皮细胞及淋巴管周围组织）为主要病变部位的疾病。根据肺活检可将间质性肺病主要分为非特异性间质性肺炎（nonspecific interstitial pneumonia，NSIP）、普通型间质性肺炎（usual interstitial pneumonia，UIP）、淋巴细胞性间质性肺炎（lymphocytic interstitial pneumonia，LIP）、机化性肺炎（organizing pneumonia，OP）以及肺囊性病变（pulmonary cystic lesions）[9]。肺组织活检常作为间质性肺病诊断的黄金标准，但由于该检查为有创性，在临床中并未普及，而肺高分辨率 CT（high-resolution computed tomography，HRCT）在 ILD检查中具有高敏感性，且检查风险小，患者更易接受。

NISP是pSS-ILD中最常见的一种类型，临床中占41%～45%[3]。该病发生机制不明，但目前研究显示与抗SSA 抗体阳性相关[11]。在组织学上常表现为轻、中度慢性间质性炎症以及间质纤维化，炎症区可见Ⅱ型肺泡上皮细胞增生。常见呼吸困难、咳嗽等症状，此外，疲劳也是突出表现之一。在肺HRCT 中，94%的患者会出现异常[12]，常表现为双下肺浸润病变，主要见磨玻璃样阴影，还可见不规则网状或条索影，蜂窝状改变在NISP中罕见，该类型对糖皮质激素敏感。

UIP 在pSS-ILD 中约占10%[3]。组织学上常表现为蜂窝状改变和阻塞性肺纤维化，病灶分布不均，新旧病灶交织存在，显微镜下可见腺泡中有大量成纤维细胞。刺激性干咳和进行性呼吸困难为显著表现，肺部听诊肺底可闻及吸气性爆裂音。在肺HRCT中显示为双肺下叶网格影或蜂窝状改变，随着病情发展可出现明显纤维化，甚至可发展为牵张性支气管扩张，但鲜少见磨玻璃样阴影。该类型与其他类型相比预后较差。

LIP 在pSS-ILD 中出现率4%～9%[3]。在组织学上可见淋巴细胞充斥于肺间质、肺泡间隔及小气道。大量且多种类淋巴细胞浸润可导致支气管管腔阻塞和狭窄，从而出现阻塞性细支气管炎，进而发展成支气管扩张。除咳嗽常见症状外，可伴有发热、胸痛、关节痛等症状。在肺HRCT中双下肺病变尤为突出，常呈磨玻璃样变和小叶中心结节，若累及胸膜可出现胸膜下结节影。该病最终可发展为蜂窝样纤维化，可在早期应用糖皮质激素，50%～60%的患者可获益[13]。

OP在pSS-ILD中较少见，仅占4%[3]，其主要病理表现为肺泡腔，远端小气道内见息肉样组织，显微镜下可见肺泡腔大量成纤维细胞与及肌纤维细胞增殖，周围肺泡间隔呈慢性炎症表现。临床中该类患者多数无明显症状或仅有轻度咳嗽，若病变持续发展，可出现劳力性呼吸困难。在肺HRCT中通常见斑块状的实变区或磨玻璃区。

肺囊性病变在pSS-ILD 中较常见，约占23.3%[14]。该病临床上一般无明显症状，且常与LIP、淀粉样变性或低分化淋巴瘤同时出现，其肺部HRCT表现为数个明显空腔，腔壁薄（＜2 mm）[14]，且该病变为不可逆病变。有研究表明抗SSB 抗体阳性与肺囊性病变相关[15]。故该病应早诊断、早干预。

3 原发性干燥综合征间质性肺病的检查技术

肺功能检查对于早期肺及气道病变有良好的参考价值，在pSS-ILD 患者中，尤其是无症状的患者，完善肺功能检查是必要的。Ludviksdottir 等[16]在pSS 患者8 年的随访中研究发现1/3 的患者会出现肺功能明显降低，其中一氧化碳的弥散量（DLCO）降低是间质性肺病的标志，Reina等[9]也发现DLCO 低水平者死亡率更高。另一项研究对pSS 患者随访 11 年发现患者的 1 s 用力呼气量（FEV1）及DLCO 均 下 降[17]。 Yazisiz 等[18]通 过 pSS-ILD 与 非 ILD 的pSS 患者比较发现用力肺活量（FVC）与FEV1可作为pSSILD 的预测指标。

由于肺功能检查无法具体描述肺部损伤，肺部超声作为一种无创、低成本、无辐射的成像技术，临床应用价值较高[19]。有研究发现，肺部超声对结缔组织病相关ILD的诊断具有高灵敏度和特异性[20]。Vasco等[21]研究了13例肺功能异常或有呼吸系统症状的pSS患者，发现肺部超声与pSS-ILD的HRCT 具有很好的相关性，未来可作为临床上评价pSSILD 的一项黄金标准技术，但该技术研究尚少，其评分系统尚未完全标准化。

生物标志物是pSS-ILD 的又一研究热点。当pSS-ILD肺部受损时，Ⅱ型肺泡上皮细胞的再生或肺泡毛细血管屏障破坏后通透性增加，会导致某些生物标志物显著增加，可用于诊断、风险分层、预测和监测治疗反应等[22]。如Dong等[23]发现pSS-ILD患者的乳酸脱氢酶水平升高，可能是Ⅱ型肺泡上皮细胞、肺泡内皮细胞、中性粒细胞对肺损伤的应激反应，且抗RO-52抗体也参与了此过程。又如Buvry等[24]也发现抗RO-52抗体阳性的pSS患者患ILD的风险更高。此外，还有许多生物标志物正在被探索，但大多在结缔组织病相关ILD中进行，针对pSS-ILD的研究还需加强。如Elhai等[25]进行了文献系统分析后发现在结缔组织病相关ILD中KL-6（Krebs von den Lungen-6）、肺表面活性物质蛋白（SP-D）、趋化因子CCL-18具有较强的诊断意义，其中KL-6的敏感性和准确性最强，可作为预测指标。高血清KL-6 水平预示pSS-ILD 预后不良[26-27]。SP-D是Ⅱ型肺泡上皮细胞和Clara细胞分泌的脂蛋白复合物，能降低气液界面的表面张力和参与肺宿主防御，也是肺受损的标志，且可预测抗纤维化治疗的进展及预后[25]。CCL18是肺泡巨噬细胞产生的一种趋化因子，具有促纤维化作用，也可用于预测肺纤维化的进展[28]。

4 原发性干燥综合征间质性肺病的治疗

在pSS-ILD中，未见明显呼吸道症状的患者无需过早进行药物干预，可每6个月行1次HRCT并及时随访评估病情。目前，关于pSS-ILD的治疗多参考结缔组织病相关间质性肺病的治疗方案，可分为诱导治疗及维持治疗。pSS-ILD的一线药物有糖皮质激素及环磷酰胺[29-31]，可作为诱导治疗的首选药物。糖皮质激素具备良好的抗炎及免疫调剂作用，对NSIP、LIP 和OP 具有显著疗效[29]。环磷酰胺能抑制体液免疫反应和细胞免疫反应，可减少pSS-ILD 纤维化进展[32-34]。吗替麦考酚酯可作为维持治疗的首选药物，以稳定肺损伤[35-36]；其次 Deheinzelin 等[37]以硫唑嘌呤为主治疗 11 例pSS-ILD 患者6 个月后，与未治疗的对照组相比，发现FVC 有显著改善，提示硫唑嘌呤可改善其预后。在另外几项回顾性研究中，发现环孢素和他克莫司在结缔组织病相关间质性肺病均表现出明显的受益[38-39]。此外，多项队列研究表明利妥昔单抗可有效改善患者肺弥散功能[40-41]，由于其研究标本量不足，其疗效有待商榷，但也为pSS-ILD 的治疗提供新选择。

除上述治疗外，近年来也出现了一些治疗新思路。吡非尼酮作为一种抗肺纤维化药物，可明显改善患者的肺活量下降率并延长生存期[42-43]。研究发现pSS-ILD的发病率与胃食道反流有关，可考虑加用质子泵抑制剂治疗pSS-ILD[44]。此外，可针对pSS-ILD的咳嗽、呼吸困难等对症处理，如可待因镇咳，或予以吸氧以减轻缺氧症状等。

综上所述，尽管pSS 患者与健康群体生存率并无差异，但伴ILD 可增加死亡风险[45]。pSS-ILD 起病隐匿，大部分患者无显著呼吸系统异常表现，增加了诊断的难度。pSS在确诊1年后患ILD达10%，5年可增长至20%，但更多的患者在确诊pSS 前已患ILD[45]，故一旦确诊pSS 应密切观察肺部病变，发现ILD 应考虑存在pSS 的可能。同时，不可忽视pSS患者的基线肺部损害评估，随访肺部损害的进展和干预。生物标志物可更直观的预测pSS-ILD 的诊断、预后及治疗效果，可作为一个有前景的研究方向。在治疗pSS-ILD 时，应分清ILD 类型并予以有针对性的治疗方案。诱导治疗可从环磷酰胺和糖皮质激素中选择，随后使用其他免疫抑制剂维持治疗是必要的。当环磷酰胺应答不敏感或全身多系统受累时，可考虑采用利妥昔单抗治疗。