北京地区医疗卫生机构重大突发传染病临床研究伦理审查共识

0 前言

突发公共卫生事件是指突然发生，造成或者可能造成社会公众健康严重损害的重大传染病疫情、群体性不明原因疾病、重大食物和职业中毒以及其他严重影响公众健康的事件[1]。本文讨论的范围仅限于重大突发传染病疫情。

传染病的暴发流行一直对人类社会的发展进步有着巨大而深刻的影响。严重急性呼吸道综合征(SARS)、流感、中东呼吸系统综合征(MERS)以及新型冠状病毒肺炎(COVID-19)等疫情给全球带来严峻挑战。在重大突发传染病等公共卫生事件中，临床研究的社会意义更加凸显，既要快速解决诊治问题，又要科学有序推进。科学、严谨、可靠的研究数据和结论不仅与感染者个体疾病控制相关，更与社会稳定、国计民生有重大关联。但在新冠肺炎疫情期间暴露出某些临床研究存在问题会导致研究缺乏科学性、项目质量不可控和受试者安全权益不能有效保护，同时浪费了宝贵的医疗和病例资源。

世界卫生组织(WHO)于2016年发布了《传染病疫情中的伦理问题管理指南》(GuidanceforManagingEthicalIssuesinInfectiousDiseaseOutbreakes),鼓励各国将其中伦理原则结合本国社会、政治和文化特色制定出本土化的策略和措施，以指导解决传染病暴发期间临床资源分配、临床研究、弱势群体关怀等诸多医学伦理问题。

由此自2020年3月开始,北京医学伦理学会牵头北京地区医疗卫生机构制定了重大突发传染病临床研究伦理审查共识，基于我国临床研究伦理审查相关法规要求和指导原则，借鉴了WHO指导原则中关于开展临床研究的伦理原则，初稿历经多次讨论修订，形成了目前版本，以期为医疗卫生机构应对将来可能不断出现的重大突发传染病临床研究提供伦理审查指导。

目的:指导重大突发传染病暴发流行期间医疗卫生机构内疫情相关临床研究伦理审查工作。

适用范围:与重大突发传染病诊断、治疗、预防、流行病学调查、心理创伤干预等临床研究相关的伦理审查工作。

重大突发传染病疫情期间与疫情无关的其他临床研究伦理审查事宜不在本共识讨论范围内。

1 开展重大突发传染病临床研究的伦理原则

1.1 公共卫生伦理基本原则

公共卫生学是指预防疾病、延长人的寿命和促进人的身心健康的一门科学，又称公共健康，是相对于个体健康而言。公共卫生伦理学则主要关注公共卫生行动中群体层次的伦理问题，包括政府、公共卫生机构、医疗机构以及公民的权利、义务和责任等问题[2]。《试论公共卫生伦理学的基本原则》[3]中提出了公共卫生伦理学的基本原则，即效用原则、公正原则、尊重原则、互助原则和相称性原则等。

1.2 重大突发传染病临床研究伦理重要原则

在重大突发传染病的临床研究中，受试者安全和权益保障仍然是研究伦理合理性的核心要素[4-5]；坚持《赫尔辛基宣言》的核心宗旨：尊重、公正、有益、最大程度不伤害；坚持知情同意、控制风险、免费与补偿、隐私保护、依法赔偿和特殊保护原则[6]不变，同时兼顾公众受益原则。

2 重大突发传染病暴发流行临床研究特点

2.1 缺乏前期研究基础

重大突发传染病往往同时兼具“突发”和“新发”特点，缺乏针对诊断和治疗的基础研究结果。不论是研究发起单位、研究者还是伦理委员会都缺乏相关疾病的认识。

2.2 社会需求急迫，研发时效性要求高

突发传染病因人群普遍易感而传播迅速，发病率和病死率高而显“重大”。及时准确诊断和有效治疗是遏制疾病传播的重要手段之一。由此对研究结果的需求急迫，研究项目需要快速实施。

2.3 研究者资格和精力存在的问题

研究者需要同时面对繁重的临床救治工作和临床研究任务，时间和精力有限。有些定点隔离治疗医院属于临时建立的隔离治疗点(如武汉方舱医院)，或缺乏临床试验GCP资格，或者主要研究者来自于外单位，不具有在本医疗卫生机构开展试验的资格。

2.4 研究实施受传染病防治要求限制多

传染病特有的隔离和消毒要求[7]使得临床研究某些环节较为难实现，如知情同意书的签署、原始文件的保存等。

3 重大突发传染病临床研究项目伦理审查要素

在疫区开展疫情相关临床研究的前提是所有的研究都应以疫区人群的健康需求为优先事项[8]。在对项目进行伦理审查时除了要遵循《涉及人的生物医学研究伦理审查办法》[6]以及其他国际伦理准则中所要求的审查要素、经过充分的独立审查程序外，重大突发传染病临床研究项目还应特别关注以下问题：

3.1 研究中心资质

在项目审查时应关注开展试验/研究的医疗卫生机构在资质方面的合规性。

新药临床试验。以注册为目的的新药临床试验要求开展试验的医疗卫生机构具有相应专业临床试验资格。

干细胞临床研究。干细胞如果按照临床研究开展，则必须获得国家卫生健康委员会的备案批准，同时承接项目的医疗卫生机构必须获得国家卫生健康委员会批准的干细胞临床研究资质。

3.2 研究者资格、研究团队组成及分工

重大突发传染病疫情中，各地的感染率往往会不同，疫情严重地区，国家往往会集中医疗资源集中救治。项目负责人及团队很有可能需要与疫情所在地区或其他医疗卫生机构医务工作者合作组成“联合研究组”开展研究。如项目负责人和/或项目核心成员在原单位符合GCP人员资质，可视为具有在定点医院开展疫情相关药物临床试验的资格。但在项目伦理审查时仍应关注研究团队所有成员特别是主要研究者、负责医疗决策的研究医生的执业资格、GCP培训经历、临床研究经历等资质。

同时应着重审查团队人员分工和沟通交流机制，保障知情告知、获得同意、筛查访视、数据记录、安全事件处理和报告、文档保存等项目实施关键步骤能够有具体人员负责，对受试者安全有全程关注。

3.3 立项的必要性

坚持生命伦理的社会价值[6]。确保研究具有科学依据并增加社会价值[9]。医疗卫生机构作为临床研究的主体责任单位，在伦理审查前应组织学术委员会对研究项目的科学性进行审查，并关注类似项目在本机构和其他医疗卫生机构立项情况、有无研究进展和结论如何，可以在中国临床试验注册中心(Chinese Clinical Trial Registry，ChiCTR，http://www.chictr.org.cn)查询项目注册信息。在进行伦理审查时委员应关注本机构项目管理部门是否对立项必要性进行了评估，避免简单重复或不具有科学意义的项目在本中心批准。

3.4 风险与受益比的评估

对风险与受益比的评估是综合性的，需要若干审查材料的支持。首先是基于对方案科学性的判断，而“研究项目是否科学应是基于现有证据的判断。越是风险性高的项目，越是需要强有力的证据。”[9]由此应重视研究者手册(investigator broucher,IB)中前期研究基础是否支持现有方案中的适应证、给药剂量、间隔和疗程等；该干预措施是否盲法设计以及紧急破盲规定对受试者安全有无保障；安慰剂或阳性对照选择理由是否充分；入选和排除标准是否保障纳入最适人群；类似研究是否阴性结果或已获明确结论等。

3.5 受试者选择的公平性

受试者的招募应是公平的。由于在重大突发传染病暴发流行情况下，试验性干预措施可能是有效的，因此公平选择受试者更为重要。

在审查招募的公平性时，应关注在所提交的方案、知情同意书及招募广告等资料中：

研究的入选和排除标准：是否保证了临床试验的受益和风险在目标疾病人群中得到公平分配，人群的划定是否具有疾病人群的代表性；

是否特意纳入/排除了某种性别、民族、职业及经济地位等人群，如果是，是否有充分的理由；在研究招募时，优先考虑某些特定人群也是可以接受的。例如，一线工作人员在疫情暴发时常将自身处于风险之中，如果试验性干预措施有效，这些工作人员将能够帮助更多患者。因此，互惠原则和帮助最大数量的人可以证明他们的优先次序是正当的[8]；

知情同意书和招募材料中是否存在诱导或胁迫等不当语言等。

3.6 弱势群体额外保护措施

“传染病暴发期间需要紧急做出决定，而且通常是处在科学的不确定性、社会和机构混乱，以及恐惧和不信任的总体氛围下。”[9]一定意义上来说，罹患传染病患者因为更易遭受污名化和歧视、疾病暴发时获得医疗资源的可及性和及时性普遍受限、法定隔离要求使个人意志相对受约束等原因而普遍处于弱势地位，其中的失能失智、未成年人、老人、孕妇等传统意义上的弱势群体相较其他疾病人群中更加弱势。因此审查时应关注：研究必须纳入上述弱势人群的理由是否充分；如果必须纳入且理由充分，是否采取了额外的保护措施，额外保护措施是否充分和适当；同样，排除弱势群体受试者也必须存在正当且合理的理由[8]。知情同意书告知内容和签署要求应符合相关规范要求等。

3.7 知情同意书

着重强调可能的受益和可能的风险、其他可选的治疗方法/最新指南建议的治疗方法、信息保密和隐私保护措施、疾病进展或不良事件处理措施等。

在传染病特殊隔离要求下，应积极推进使用经过系统安全验证的电子形式的知情同意书(eConsent)及电子签名。

3.8 知情同意过程及记录

在对方案中知情同意过程进行审查时应关注：

是否描述了由谁、什么时候、在哪儿、怎样来进行知情告知，尤其是涉及无民事行为能力或限制民事行为能力患者时；

研究开始前均需获得受试者本人或其监护人书面签署的同意(纸质知情同意书或eConsent)。但在研究风险不大于最小风险时允许采用以下知情同意方式[10]：

事后知情同意：仅适用于紧急情况下受试者有直接受益前景的研究项目。研究开始时无法获得本人(如隔离病房中无自主意识的患者)或监护人(无法联系到)的知情同意，在方案中描述原因并获得伦理委员会批准，事后需要获得受试者本人或其监护人(受试者死亡或意识未能恢复时)书面签署；同时应规定事后数据的使用原则：当受试者或监护人同意时可以继续收集和使用数据；否则停止干预措施和数据收集，已经获得的数据不允许被使用。

口头知情同意：研究开始时无法获得本人(如隔离病房中无自主意识的患者或情况紧急无法进行书面签署)或监护人(传染病管控要求不能到场)知情同意，需要先向受试者本人或其监护人告知并获得口头同意，尽量留取告知和同意过程证明(如通话录音、通话视频、告知过程录音录像等)，在方案中描述原因并获得伦理委员会批准。

知情同意豁免：所有经泛知情同意留存的数据和组织样本，用于后续研究目的使用时，其研究方案必须经过伦理委员会的审查批准才可以使用，同时可以申请豁免再次知情同意。应关注此类研究是否涉及数据或样本出口或境外合作，由此持续关注在试验开始前获得人类遗传办批件或备案。

3.9 风险评估与处理预案

应关注是否制定了适用的风险评估与处理预案，该风险评估与处理预案可以是方案的一部分，也可以是单独文件。预案内容至少应包含与干预措施相关的不良反应事件、非预期不良事件识别与处理、停药和退出研究标准联合研究组人员之间沟通交流机制、源文件的消毒保存措施、是否建立了数据安全监察计划以及是否成立了数据安全监察委员会等。

3.10 项目的持续审查

除了关注阶段报告、可疑且非预期严重不良反应(SUSAR)、重大方案违背等事件外，尤其应关注中期结果分析(如果适用)和研发期间安全性更新报告(development safety update report， DSUR)。如果中期分析结果提示治疗无效或不同组别疗效/安全性有显著差异或DSUR数据分析显示受试者风险增加不可接受应及时终止研究。

3.11 利益冲突管理

利益冲突不一定是与经济直接相关，可能是突破性成果的所有权、基于紧密合作关系的支持等，影响了项目的承接与否以及开展的优先顺序，有违公正原则。行政管理部门和医疗卫生机构之间、医疗卫生机构与项目成果之间、主要研究者与项目发起单位之间、伦理委员与项目之间等都可能存在潜在的利益冲突。

审查时应要求研究项目负责人提供项目负责人及研究团队主要人员无利益冲突声明；同时应关注医疗卫生机构负责人(法人)、伦理委员会主任委员及其他委员等相关人员有无潜在利益冲突；审查结果宜在医院官网上公示接受社会监督。医疗卫生机构应开通沟通渠道接受投诉、举报等。

3.12 数据安全管理

应关注与健康数据的收集、分析和解释相关的伦理问题，尤其是数据共享，其最基本的伦理要求是，某特定机构不可使用带有个人可识别信息的检测数据对个人采取行动，也不可用于与传染病暴发无关的目的[11]。世界卫生组织2015年9月形成的共识[12]中提到，确认确保公共卫生突发事件中的数据和结果及时、透明共享应当成为全球规范研究结果应得到传播，数据应得到共享，并向受疫情影响地区提供任何有效的干预措施或产生的知识，提升传染病暴发的应对效率，确保资源的合理配置和有效利用。

应对共享数据做出详尽的管理计划，确保数据的安全[13]；应制定数据安全保护措施并在知情同意书中告知。

3.13 隐私保护

个人健康医疗数据属于个人敏感数据，直接关系到自然人的基本权利与自由。伦理审查时应关注受试者隐私保护措施的可行性和严谨性，这些保护措施可以在方案中阐明、在知情同意书中详细告知。

4 重大突发传染病临床研究项目伦理审查受理与处理

4.1 资料的递交

尽可能以电子版的形式递交资料，主要研究者签名、项目管理部门意见和负责人签名等必要程序因疫情管控无法及时获得时可以采用邮件、微信确认等替代办法，为研究项目尽快开展争取时间。但必要的审查文件不能减少，如包含版本信息的研究者手册、研究方案、知情同意书等。在后期有条件时还应收集完备的纸质资料存档。

4.2 伦理审查

伦理前置(Pre-IND)审查。鉴于研发需求的紧迫性，对新药临床试验提倡伦理审查工作前置。在临床试验项目递交CDE获得受理通知书后即开展伦理审查；获得伦理批件和默示许可凭证《临床试验通知书》后即可开始招募实施。

会议审查。条件：干预性研究必须采用会议审查的形式，经过参会委员的充分讨论形成结论。参会委员在人数、专业背景以及隶属关系上需满足规范要求。方式：会议审查或紧急会议审查(受疫情压力需要快速开展时)。召开会议时应满足传染病防控相关要求、做好个人防护工作。

远程会议模式：在委员聚集受限时可以采用约定时间召开视频会议[14]等形式的远程会议。可保存会议视频或音频作为原始记录；或者视频会议期间做好相关会议记录，会后方便时请委员在会议记录、投票单等文件补签姓名和日期。补签的原因应有文件备忘说明，秘书/伦理办公室主任、主任委员/主任委员授权的会议主持人等相关责任人签字存档。

快速审查/简易程序审查形式的条件：非干预临床研究(如利用已有临床数据的回顾性分析；利用已有样本进行分析，留样时已经获得受试者泛知情同意，或利用临床检测剩余样本且无法获得受试者知情同意、结果不用于商业目的)；接受组长单位/区域伦理委员会审查意见。方式：至少由2名委员按照既定的程序审查。结果应及时通报其他委员。

4.3 伦理审查结果互认

优势：提高审查结果同质性、避免机构利益冲突问题。

方式：参加单位在接受中心伦理批件前提下，快速审查或简易程序审查本中心研究者资质和开展研究的可行性。

5 对不同研究伦理审查额外关注重点

5.1 预防类制剂(疫苗)临床研究

严格按照《中华人民共和国疫苗管理法》[15]《疫苗临床试验质量管理指导原则(试行)》[16]规定依法依规开展疫苗临床试验。审查时关注：

负责审查的伦理委员会委员背景应能满足疫苗临床试验的审查需求，如应包含传染病、预防医学、流行病学、疫苗制剂等专业背景的委员等；

开展试验机构资质审查：三级医疗机构或者省级以上疾病预防控制机构实施或者组织实施，通常以后者为主；

疫苗临床试验的负责机构是否建立了完善的疫苗临床试验组织管理体系和质量管理体系、具有防范和处理疫苗临床试验中突发事件的管理机制和措施以及其他实施环节的制度和标准操作规程；

是否制定了注射现场组织协调规范、有具体责任人；

知情同意书的内容是否符合规范要求；风险与受益、试验相关损害补偿和赔偿等关键问题描述是否客观、明确、详尽；

有无弱势群体(如果涉及)额外保护措施；

知情同意书的签署是否符合相关法规的要求，等。

5.2 治疗类制剂(药物/老药新用)临床研究

坚持项目开展的合规性[17]。注册试验开始前应获得国家药品监督管理局药品审评中心(以下称CDE)默示许可凭证[18-19]。新药开展临床试验的，在开展人体试验之前必须已经获得体外药效学(包括细胞水平和适应证动物模型水平)、动物实验安全数据、药代动力学及毒理学等数据，结果显示有一定成药可能性并能指导临床用药剂量的选择。

以研究者发起的临床研究形式开展的药物临床研究，因为多为上市药，其安全性已经获得证明，则必须至少有体外药效学数据支持才可以用于突发传染病疫情治疗及临床观察性研究。

干细胞如果按照新药开展注册试验，则与其他化药或生物制剂一样必须先获得CDE的默示许可凭证。

5.3 诊断类制剂(体外诊断试剂)临床研究

体外诊断试剂重点考察在本机构实施的可行性，包括场地、人员、设施及样本来源和数量。承接单位必须具有相应临床试验资质，项目负责人(principal investigator,PI)必须是符合相应专业资质和培训要求并在国家药监局备案系统备案。应关注方案中要求的样本种类和数量与临床资源的可及性和匹配性。关注因临床资源竞争可能带来的利益冲突问题；审查生物安全问题，关注试验条件、样本使用后销毁规定、原始资料的保存措施等与环境污染相关问题的应对措施。

5.4 医疗器械临床研究

按照《医疗器械临床试验质量管理规范》[20]要求，在重大突发新发传染病临床研究的伦理审查中，应重点关注研究者的临床试验能力和伦理意识(根据既往研究的表现)，临床试验医疗器械的安全性、临床试验研究方法的合理性，以及试验过程中是否有充分的安全监察体系以及完善、有效的处理措施和应急预案等。

6 拓展性同情使用临床试验用药物

在有些情况下，公共卫生实践与公共卫生研究是结合在一起的[21]。临床试验具有严格的入选和排除标准，使得罹患突发传染病的重症患者难以入组。在病情严重危及生命、当时缺乏有效治疗的情况下可以给予拓展性同情使用临床试验用药物。根据国家食品药品监督管理总局办公厅2017年12月15日发布的《拓展性同情使用临床试验用药物管理办法(征求意见稿)》[22]规定“拓展性同情使用临床试验用药物是指在一些情况下，患者不能通过参加临床试验来获得临床试验用药物时，允许在开展临床试验的机构内使用尚未得到批准上市的药物给急需的患者。拓展性同情使用临床试验用药物是临床试验的一种形式，也称拓展性临床试验。”

审查要点：审查要素、提交文件与临床试验相同。同时更应关注风险预案可操作性；跟踪审查频率相较同品种的临床试验更高；要求提交阶段报告和总结报告进行审查，特别关注其中的安全事件、受试者脱落原因、方案偏离和违背事件等。应缩短跟踪审查频率，一旦出现突破性治疗进展应及时推广使用，反之则应及时终止，避免给患者带来的风险大于受益。

7 名词释义

7.1 公共卫生伦理学的基本原则[23]

效用原则：指的是在公共卫生行动中要保障民众健康的效用最大化，使广大民众获得最大利益，体现在疫情防控措施中要尽可能满足广大民众的健康需求。

尊重原则：指的是对个体自主性、知情权、隐私权等个人权利的尊重，这与传统医学伦理学的相关原则类似，并且对效用原则有一定程度的制约。

公正原则：是指社会资源、义务和受益的分配要公正，它注重对弱势群体的倾斜和保护。

互助原则：体现不同的利益相关者之间要相互帮助、互相支援、相互照顾和相互理解，以促进社会的整体公平和谐。

相称性原则：是协调效用、公正、尊重、互助原则之间的冲突和平衡，促进公共卫生措施达到预期的整体目标。比如，在涉及个人权利的公共权利行为(立法、司法或行政行为)时，目的和手段之间需要相称。

7.2 泛知情同意(broad consent)

又称为“广泛知情同意”，是指生物样本和/或数据在将来研究的范围内受制于告知内容和/或过程的非特定知情同意，在告知内容方面介于特定知情同意(specified consent)和免知情同意(blanket consent)之间。广泛知情同意提升了生物样本和/或数据在将来研究中应用的利用率，但在一定程度上弱化了知情同意的“信息告知”的内容[24-25]。

(致谢：感谢北京市卫生健康委科教处及北京市医学伦理专家委员会的支持，感谢北京医学伦理学会理事单位的支持。)

指导专家：李义庭

执笔人：王美霞

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