基于风险受益比的国内外临床研究伦理审查现状研究*

余中光，李宗云，李素娟，陈 虎，陈燕芬

(1中日友好医院呼吸中心，北京 100029，530764328@qq.com；2 哈励逊国际和平医院临床药学科，河北 衡水 053002；3 济南市中心医院法规处，山东 济南 250013；4 沧州市中心医院科研处，河北 沧州 061001；5 中日友好医院科研处，北京 100029)

随着生命科学的迅猛发展，越来越多的新技术、新方法需要在人体上进行试验研究，如新药和新器械、基因和干细胞技术、人类辅助生殖技术、人工智能技术等，这些新技术、新手段首次在人体上的试验将产生诸多不确定性，有一定的研究风险，给患者/受试者的身心健康造成伤害[1]。如何在诸多因素不确定的情况下对临床研究风险受益比作出合适的评估，以保护受试者权益是医疗机构伦理委员会的职责所在[2]。因此，本研究拟通过总结分析国内外临床研究伦理审查风险受益比研究现状，探索一种基于风险受益比的临床研究伦理审查新路径和模式，为我国临床研究伦理委员会实际运行提供参考建议。

1 伦理审查风险受益评估的必要性

临床研究的风险与受益评估是伦理委员会的重要职责。《赫尔辛基宣言》、ICH-GCP等国内外相关法规、指南明确指出伦理委员会的主要职责是评估临床研究的风险和受益。我国相关部门研究制定了伦理相关技术规范与指南，以防范伦理不端行为发生，如原国家食品药品监督管理局颁布了《药物临床试验伦理审查工作指导原则》(2010年)、原国家卫生和计划生育委员会颁布了《涉及人的生物医学研究伦理审查办法》(2016年)，北京、上海等地也相继出台类似的伦理审查规范，旨在最大限度地保护受试者/患者的权益与安全，减少额外的研究风险[3-4]。

然而,国内医疗机构伦理委员会建设起步较晚，临床研究伦理审查体系尚不健全[5-6]，部分医疗机构甚至对伦理委员会工作不重视，使得伦理审查工作流于形式，受试者保护体系建设任重道远。目前临床研究伦理审查存在诸多问题，集中反映在以下三个方面：

1.1 伦理审查方法以主观直觉判断为主，缺乏相对客观、标准的评估模式

目前，医疗机构伦理委员会专家多数是凭直觉来判定一项研究的风险，而直觉判断总是有偏倚的，存在一定的个人认知偏见，当前基于客观数据作出相对科学的判断模式尚未形成，以致伦理审查意见主观且具有局限性[7]。

1.2 伦理审查风险与受益难以量化，无法全面、深入地认识风险及获益

当前伦理审查方法对研究风险的认识不充分、不全面，无法划定可接受的研究风险的阈值；缺乏系统评估方法，无法进行研究风险等级划分，难以实现风险与受益的量化，以致无法全面、深入地认识风险及获益，严重影响了伦理审查质量，使得伦理审查存在让受试者承担额外研究风险的可能[7-8]。

1.3 各医疗机构伦理委员会重复审查严重，审查质量参差不齐

2017年，中共中央办公厅、国务院办公厅发文要求“研究成员单位应认可组长单位的审查结论，不再重复审查”。但事实上，“两办”文件精神执行并不理想，究其原因是各医疗机构缺乏统一客观的评估模式，伦理审查结果不一，重复审查严重，审查质量参差不齐[9-10]，影响审查效率和国家多中心伦理审查政策的推进。

因此，临床研究风险受益评估是解决上述问题的关键手段,尤其是探索建立一种相对客观、科学且基于研究风险与受益评估的伦理审查模式，对建立合理的受试者保护体系，提高我国伦理审查质量与水平有重大意义。

2 国内外伦理审查风险受益比研究现状

2.1 临床研究风险分级与风险评估研究

风险不可避免，但可以被减小或控制，伦理委员会有责任确保风险在可能的范围内最小化。国外发达国家重视临床研究风险，通过界定最小研究风险内涵，实现临床研究风险等级划分。美国联邦政府法规条例(第45篇46部分)把“最小风险”定义为：“研究中预期发生的伤害或不适的概率与严重性，不超过它们在日常生活中或常规生理或心理检查中所出现的概率与严重性”[11-12]。美国人类研究保护咨询委员会(NHR-PAC)对涉及儿童研究的生理与心理检查项目进行风险分级，如，唾液取样、视力/听力检查均被定义为最小风险[13]。在最小风险定义的基础上，美国密歇根大学制定受试者风险分级指南[14]，将风险划分为4个等级，并从身体损害、心理危害、法律风险和经济危害等4个维度去阐述风险内涵：①不大于最小风险(no more than minimal risk)，指研究中能预见的风险或不适发生的可能性和程度不高于受试者在日常生活、常规体检或心理学检查发生的可能性和程度；②低风险(minor increase over minimal risk)，指风险高于上一级但低于下一级的，归属于本段风险的；③中等风险(moderate risk)，指暂时的、可逆的或中度的不适感(持续超过24小时)、功能障碍、身体伤害或疼痛，或是中度经济损失；④高风险(high risk)，指死亡、严重的疼痛和/或身体或器官永久的功能障碍，或是严重经济损失和名誉损害。

在风险分级基础上开发临床研究风险评估工具，能够最大限度地减少伦理审查主观认知偏见。大卫·温德勒等制定了风险系统评价法(systematic evaluation of research risks)[7]，该方法设计了一套研究干预措施风险可能性和严重性评价量表，将研究风险分为7个等级，即可忽略的风险、低风险、中等风险、较大风险、大风险、重大风险、灾难性风险，并在风险等级量表上开展风险系统评估。风险评估步骤如下：①确定研究干预措施可能造成的危害；②利用风险量表对干预措施造成的伤害按大小进行分类，并判断属于哪级风险；③对干预措施造成的伤害发生的概率进行量化；④将由研究干预措施导致的每种潜在风险发生的可能性和日常活动中相同量级的潜在风险的可能性进行比较，判定风险大小，如果干预措施潜在风险与日常活动的危害相当，则研究干预的风险不会超过日常活动的风险。这种与日常风险做对照的评估方法减少了伦理审查的主观偏倚，为伦理审查提供了新的思路，但是研究干预措施和日常生活风险发生概率难以量化。

在国内，由于伦理审查起步较晚，尚无对最小研究风险进行法律层面的规定，研究风险等级划分的研究文献也较少，仅是简单介绍风险分级，缺乏相对客观的风险评估量表和工具。汶柯等[15]提出：临床试验的高风险及不确定性使受试者常暴露于高风险中，严重程度与赔偿、治疗、不良事件报告等密切相关，等级大致可以划分为不大于最小风险、低风险、中等风险、高风险4个等级；李红英等[16]从临床医学及伦理委员会职能实践视角开展了相应研究，并提出研究风险分为自身性和人为性两类，并给出了识别方法和规避风险的策略。唐燕等[17]建立了儿童生物医学研究简单干预措施最小风险的评估标准，将风险划分为2个等级：“最小风险”和“大于最小风险的可能”，用于对干预措施的风险进行评估。

2.2 临床研究伦理审查风险与受益评估模式研究

合理的风险获益比是临床研究伦理审查的重要标准之一。国外学术界对于临床研究风险与受益的理论研究较为深入，并且有相应的方法来进行评估风险受益比，为伦理审查提供了一种思维模式，最具代表性的是以下两种：①净风险评估模式(net risk test)[18-19]，所谓净风险是指对于某一项干预措施而言，接受该干预措施所承担的风险超过其预期的临床获益那部分的风险。从一定程度上来说，存在净风险意味着该干预措施的风险高于研究获益；有了净风险这个概念之后，对于伦理委员会而言，就不必将风险与获益分开进行评判，只需要评估净风险的合理性和接受性；② “双轨”评估模式(dual-track assessment)[18-19]，所谓“双轨”评估法就是将医学研究的干预措施按照其性质分为治疗性质(therapeutic)和非治疗性质(non-therapeutic)两大类，对于治疗性质的干预措施要求其必须不劣于目前公认的治疗手段；对于非治疗性质的干预措施，首先必须使风险最小化，其次是该干预措施必须以获得重要的知识为前提。

相较于美国的风险受益评估发展，我国的伦理委员会对风险与获益的评估认识还处于起步阶段，目前以概念性普及和国外经验介绍为主，伦理审查实践中并没有形成一套统一的风险受益评估标准。汪秀琴等[20]提出伦理审查的风险与受益分析步骤。翟晓梅等[21]提出在不确定的情况下需要对研究风险和受益进行平衡。陆麒[22]、张海洪[23]介绍了国外双轨评估法、净风险评估法、风险获益评估框架等评估模式，以指导伦理实践。唐燕等[17]通过探索建立了以最小风险为基础的伦理审查评估路径，为儿童生物医学研究的伦理审查提供科学评价工具。

3 讨论与建议

3.1 重视最小研究风险，划分临床研究风险等级

风险是不可避免的，但可以被减小或控制。临床研究风险可源自研究方案设计、干预措施等方面，包括身体伤害、心理伤害、社会伤害及经济损害等[24]。在国外，研究最小风险一般被定义为不超过日常生活，或不超过对受试者常规体格检查或心理测试的风险；对于儿童及其他弱势群体而言，最小风险意味着生理和心理风险发生的可能性和程度与其日常生活无异，或等同于健康人在常规医疗或心理检查中遇到的风险。但由于国内缺乏对最小研究风险的界定，伦理学界对于最小风险的认知出现不同，很难保证医疗机构在伦理审查实践过程中对最小研究风险有统一认识。因此，本研究建议在充分借鉴国外经验基础上，明确具有中国特色的“最小研究风险”，并在此基础上划分临床研究风险等级，保证医疗机构伦理委员会在明确研究风险的性质和大小后，能够作出最合理的伦理决策，保证受试者在尽可能的范围内实现风险最小化，以保护受试者权益与安全。

3.2 量化风险受益比，建立基于风险受益比的临床研究伦理审查新模式

在充分借鉴国外风险受益理论模型和实践经验指导下，开发具有中国特色且基于风险受益比的临床研究伦理审查新模式，具体开发步骤如下：第一，运用专家访谈法、专家咨询法确定研究干预措施风险等级和风险评估影响因素，界定最小研究风险，实现临床研究风险分级；第二，运用专家咨询法确定临床研究预期受益维度，包括个人受益或社会受益；第三，在前期风险分级和受益研究基础上，实现风险与受益维度的组合，可针对临床研究不同风险等级，运用专家咨询法制定不同风险等级的伦理审查路径(包括不同的审查流程/方式和风险防范策略)，建立基于风险评估的伦理审查路径。在审查实践过程中：充分考虑研究受益评估结果，构建风险受益比，结合相应的伦理审查路径，提出相对客观的伦理审查意见，保证临床研究风险最小化，最大限度保护受试者权益。这种方法能够在一定程度上减少专家的主观性，同质化提高全国伦理审查水平，也能够为全国多中心伦理审查工作的推进打好基础。

3.3 以系统疾病为对象，开展基于风险受益比的伦理审查意义重大

当前，国内外出台的伦理审查指南的对象主要以人群为主，包括儿童、精神疾病患者、弱势群体等，极少数涉及了自体细胞免疫治疗恶性肿瘤临床研究、利用人的生物样本和遗传信息研究等方面，但针对系统疾病(如，呼吸系统疾病、循环系统疾病等)临床研究的伦理审查指南尚未开展规范研究。缺乏针对呼吸系统疾病(包括新发突发传染病)的伦理审查规范，特别是新冠肺炎(COVID-19)疫情暴发以来，新发突发传染病的伦理问题成为大家关注的热点问题。考虑到呼吸系统疾病的特殊性，建立一套基于风险受益比且适用于呼吸系统疾病临床研究的伦理审查指南，具有很强的现实意义。具体表现在：一是在专业细分领域聚焦伦理问题，能够提高本领域研究者伦理认知水平，满足其专业发展需求，确保受试者安全和临床研究质量；二是鉴于伦理审查复杂性，结合学科特殊性、受试者群体因素等，聚焦细分领域能够帮助伦理委员会更深入的思考如何改进伦理审查方式和提高审查质量，为医疗机构伦理委员会制定系统疾病的伦理审查指南和标准操作规程提供参考和指导；三是以呼吸学科为试点，能够为其他学科制定伦理审查规则提供借鉴，推动研究伦理整体水平提高，使我国在临床研究风险受益评估方面更好地融入国际发展潮流。