关于医学伦理审查互认联盟的认知与思考

2021-04-03张东海赵留庄马秀华

中国医学伦理学 2021年11期

张东海，赵留庄，马秀华

(首都医科大学大兴医院伦理委员会，北京 102600，zhangdonghai58@126.com)

在北京市卫生健康委员会的组织推动下，北京市医学伦理审查互认联盟(以下简称“联盟”)于2020年12月1日成立，首批15家成员单位主要由在京的国家医学中心和国家临床医学研究中心等组成。笔者认为，该联盟实质上属于大范围的区域性伦理审查组织，但在操作方式上具有自身特色。成立联盟不仅提高了伦理审查效率，同时还具有如下作用：提高伦理审查质量、提升与规范北京地区医疗机构伦理审查水平及行为、促进机构间合作进而高效率高质量完成各项临床试验项目，推动中国卫生健康领域科研创新包括国内药物与医疗器械开发活动，也可为行业伦理委员会的建立、区域伦理审查委员会等的建设与委托伦理审查开展工作提供示范效应，也完全符合中共中央办公厅、国务院办公厅(以下简称“两办”)2017年发布的《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》[1](以下简称《意见》)的文件精神。但有如下问题也需要探讨。

1 互认，是必然发展的趋势，但有困惑

对于多中心临床试验伦理审查模式，国内外的伦理学者始终在讨论、探索，尽管有诸多问题提出，但对于“互认”的认识基本趋同[2-7]。在2017年《意见》发布后，更是引发了诸多讨论。如邱仁宗组织国内专家从伦理学的视角对如何落实《意见》和实现《意见》的初衷进行了研讨[8]，提出诸多问题与见解，如确保伦理审查质量与提高效率之间的平衡、区域伦理委员会的功能地位及与机构伦理委员会的关系、推动临床试验管理改革以切实保护受试者的权益与安全等；也对一些具体问题提出了思考与建议，包括药物公平与专利保护、药物及医疗器械的扩展性使用、医药产业创新发展与推动医学伦理审查进步等。而后关于多中心临床试验伦理审查的讨论日渐增多[6，9-14]，虽然各地区建立的互认模式、区域范围设定、职能范围有差异[13]，但对于互认是认同的，同时也对建立区域伦理委员会(regional ethics committee,REC)提出了一些问题与顾虑，集中的问题包括[6，8-13]：①法规体系不完善，表现在法律地位不明确(目前仅有意见与相关办法)，相关指导原则、政策、制度未出台或不健全，职责与风险划分不清晰，责任界定困难。②部分REC只能开展初始审查，难以开展跟踪审查与现场检查，甚至只能提供参考意见。③需要明确REC的性质与地位，应该有统一指导或规范，甚至有学者提出应建立连贯的制度体系、完整的规章制度，获得政策支持。④如何切实保护受试者的权益与安全。⑤需要保障伦理审查的权威性、可靠性、公信力；另外还有伦理审查费收取等一些具体事项，这些问题也是联盟面临的，若得以解决将对联盟及类似组织的发展具有积极的示范与推动意义。

2 效率，是各个方面所期盼，但不尽然

据北京市卫生健康委员会介绍：北京地区2019年在京医疗卫生机构共承担新立项科研项目5600多项，承担的药物、医疗器械临床试验项目1700多项。科研项目的增加意味着相关伦理审查工作量随之加大，不少机构伦理委员会处于满负荷甚至超负荷状态。与此同时，医药企业和研究者反映，在开展多中心临床研究项目时，各中心单位都要对同一个项目进行伦理审查，因此出现了等待时间长、申请文本格式不同、要求不同、审查标准差异等问题。实际上就是效率，或者说希望审查时间缩短。前期已运行的区域伦理委员会报告[14]，在简化伦理审查流程、提高时效性方面是可以起到促进作用的。

北京市成立联盟，可使联盟成员单位间遵循统一的工作规则、审查频次和审批时间，对多中心的临床研究伦理审查开展互认工作，从而有效避免重复审查，为企业和研究者节省等待时间，加快新药研发进程。这是完全符合“两办”文件精神的重要措施。但是，提高效率并不等于放弃质量、减少审查内容。有报告[4]称该机构参加的多中心项目，在组长单位伦理审查批准后，平均需要96.54天该机构才能接到项目资料，这也提示了规范、统一提交文本格式、统一审核项目与标准的必要性。北京联盟已在做此项工作，包括各类研究项目申请时需要提交的相关文件清单以及《伦理审查申请自查表(初始审查)》，说明联盟以及成员单位、推动单位均意识到该问题是影响效率的重要因素。

实际工作中可看到诸多研究者在申请伦理审查时所提供的资料经常缺项，将这种“缺失性延误”列入伦理审查的延误就极不合理，但对于参加项目的组员单位有时是严重漏洞。曾有申办者拿着组长单位(外省)伦理审查后的资料要求对该种上市药物进行再评价，材料显示不良反应率15%，但未提供(或是不提供)具体的不良反应内容。作为已经上市的药品应该经过临床试验，是组长单位漏审或是不愿意提供？反复追要不能提供，项目只好搁置。有的申办者仅仅拿着组长单位的“伦理批件”或附上“科研合作协议书”就要求批准参加临床试验，也有仅仅拿着“科研合作协议书”申请合作的项目。

《意见》[1]虽然源于效率提出不再重复审查，但并不是组员单位可以放弃责任。在实践中[15]，首都医科大学大兴医院对此类课题原则上也仅进行“形式性审查”(需资料完整)而不再进行“实质性审查”(即不再进行科学性审查与伦理学审查)；对伦理审查处理方式基本原则为备案制，但可以不批准备案申请，风险较高的项目必要时提交会议审查。有专家强调[8]，在多中心研究中各个研究机构作为法律责任的主体必须承担研究带来的风险与责任。所以，要审查项目在本机构的可行性(包括资质、能力、人员与设备条件)，在目前状况下也需承担跟踪审查的职责；对组长单位提供的资料可以是简化审查或预审委员独立提出审查建议，以避免组长单位的重要遗漏，评估项目在本机构的适应性。为保证效率，北京联盟对组员单位的审查时限提出了具体要求。《中国临床研究能力提升与受试者保护高峰论坛(CCHRPP)临床研究伦理协作审查共识》也提出了具体时限[16]。如此，无形中对组员单位又带来新的压力。

3 质量，是伦理审查的重点，必须重视

从联盟首批15家成员单位主要由在京的国家医学中心和国家临床医学研究中心等组成可以看到，这些单位在医疗质量、研究能力、伦理审查等方面的水平是业内比较公认的机构。能够组成联盟，提示15家单位之间的审查能力基本是相互认可的，伦理审查的质量也基本可以得到保证，也可以说具有一定的公信力。例如药物、医疗器械临床试验项目，这些机构有大量的临床试验项目实施与管理经验，也有较长期的伦理审查及跟踪审查经验，也有能力要求申办者提供需要的资料。联盟15家成员单位相互补充，形成统一要求，确实可以保障伦理审查质量。

统一文本格式，伦理委员会办公室及审查委员在接收、备案审查组长单位的伦理批件及相关材料时不易漏项；统一审核项目，则不易出现重大失误；统一评判标准，则对伦理审查质量提供保证。因此，各个方面均在期望联盟首批15家成员单位及首任秘书单位尽快补齐各种“标准方案”，也包括进入第二批成员名单的33家在京医疗卫生机构以及后续申请的机构。

应该承认，目前国内不同机构的伦理审查质量参差不齐。从近几年所接到的组长单位审查件，有的可以接收备案，有的需要反复提示补充材料，有的很难接受，这种延误实质上是组长单位伦理审查质量的问题。表明要提高伦理审查效率，关键节点在质量。有调研显示[17]，不接受组长单位伦理审查的单位占65.1%，其中超过80.0%的原因是无法评估组长单位的伦理审查质量。无质量的效率实际上是无用功，只有在保证质量的前提下才可能去提高效率。北京成立联盟，表面上看多中心临床研究不再重复审查，实质上是将优质资源充分利用、避免重复、相互促进、取长补短、共同提高，进而达到效率的提高。因此，为保证审查质量持续提高，作为联盟成员，特别是具备主审资质的成员单位，在审查质量上要严格把关；而具有主审资质的机构在担任组员单位时也应该进行一定的审查及提供建议；联盟也应负起伦理审查能力培训以及促进提高的责任。

4 示范，是伦理联盟的责任，提高质量

联盟首批15家成员单位是业内比较公认的机构，也拥有优质资源，相信这些机构在联盟成立后的运作会更为严谨，特别是承担组长单位的机构。一方面会不断提高自身的水平、自我修正；另一方面也会得到联盟内的组员单位的督导从而达到相互促进的目的，这必将进一步提高联盟的伦理审查质量。

现有条件下，包括药物、医疗器械在内的各种临床研究靠一个或几个机构往往是难以完成的，或者需要延长研究期限，这显然达不到“提高效率”的目的，对创新产品而言时间就是生命，这也是“两办”发布《意见》[1]的重要因素。因此，目前多中心临床研究纳入的医疗机构可达几十家，其中包括具备一定条件的基层医疗机构，以便短时间内收集到尽量多的资料。如前所述，不同医疗机构的伦理审查能力与质量是存在差距的，而伦理审查是必须经历的。伦理审查已经是临床试验项目必备环节，国内外以及各级医疗管理部门、医学试验管理部门对此日益重视并有严格要求，且要求不断地提升，而大多数医疗机构伦理审查质量的提升不可能一蹴而就。联盟应该是解决途径之一。可以设想，联盟内优质机构作为组长单位进行了伦理审查的临床试验项目，其他机构的伦理审查部门不再审查项目内容，而仅仅对本机构内部的实施能力进行审查，既可以提高效率，又能保证质量。

不言而喻，所有的医疗机构均期望不断进步、期望获得各种提升机会，以提高机构的整体水平。参加由优质单位担任组长引领的多中心临床试验，只要认真去做，不仅可以省时省力、高效保质，而且可以在参加多中心临床试验的同时通过资料学习、实际体验，必然会提升本机构的临床试验能力与伦理审查水平。这可以起到“蝴蝶效应”的作用，惠及整个北京地区的医疗机构，对北京地区各个医疗机构临床试验能力与伦理审查水平的提升起到整体推动作用，甚至进一步扩大范畴。这既是北京地区各个医疗机构的期盼，也是联盟的责任，应该也是行业管理部门推动成立“联盟”的目的之一。

5 联盟，是审查认可的结合，重在引领

伦理审查互认实际包含“审”与“认”两方面。联盟优质资源的普惠，对于管理部门、不同机构都是有益的：自身不会增添过多负担，却可获得多个医疗机构跟从。从联盟目前的组成看架构可以分为两层：将可以承担组长单位职责(具备主审资质)并获得同水平机构相互认可、具备优质资源的机构作为引领层，一定范围内“可审可认”；其他具有一定能力开展“多中心临床试验”的机构列为普及层，仅是作为“组员单位”加入联盟，即“只认不审”。

加入联盟即默认“组长单位、申办者、组员单位”三者之间存在关联，至少是在共同承担的具体项目方面。作为组员单位，其责任(或者是义务)应该包括：①作为“研究分中心”接收“组长单位”递交的“科研协议”；②默认联盟优质机构作为组长单位所牵头研究项目的伦理审查结果；③对本单位参与研究者的资质、能力以及设备技术等条件进行审查(这种审查属于备案审查性质，认可他人决定、只审自己条件)；④组员单位按照联盟的要求与文件格式开展伦理备案审查，遵循统一的工作规则、统一的审查频次和审批时间；⑤组员单位也可以对组长单位提出相关建议与合理要求。作为组长单位，其责任(或者是义务)应该包括：①可以邀请组员单位参与伦理审查工作(雷同于独立顾问性质的参与)；②组长单位要引领组员单位(特别是对于“只认不审”的机构)不断提高伦理审查水平、尽快达到同质化；③要帮助组员单位通过学习、跟进、实例研习去自身提升，尽早进入“互认层面”；④组长单位也需要不断提高本身的伦理审查水平，减少甚至避免重要遗漏，使审查项目具有权威性、可靠性、公信力。

为保证伦理审查的效率与质量，核心成员应该是联盟内具有资质的主审单位。因此，无论设立联盟的初衷或是联盟的章程，最重要的执行者、引导者是主审单位，一方面要负责任的保证伦理审查质量与效率、起到领头羊作用；另一方面也要能够使其他组员单位真正可以接受审查结果、不再重复审查，达到确实的互认效果，不能让组员单位对其审查结果难以接受，更不能让组员单位自行选择是否接受。

6 展望，要发挥联盟的效用，不断完善

北京联盟的成立，不仅可以避免重复审查、提高效率、促进北京地区伦理审查质量整体提升，而且可以对其他地区以及行业伦理委员会的建立、区域伦理委员会的建设等提供示范。按照《北京市医学伦理审查互认联盟工作规则(2020年版)》，联盟的主要任务为探索并逐步完善伦理审查互认机制，建立联盟运行管理共识，依托多中心临床研究项目开展伦理审查互认。联盟成立仅仅是第一步，在运行中还需要根据所发现问题不断的修正逐步达到完善，才能发挥更大效用。笔者认为，尚需在下述方面进行探讨。

6.1 伦理工作者需要探讨相关理论

在探讨联盟运行机制过程中伦理工作者也需负起责任与担当，要进行相关的伦理理论方面的探讨论证，以获得相关法律法规、政策文件等方面的支持，进而制定出具体的“指南”。

6.2 需要探讨联盟主管或依托部门

伦理审查部门实际地位是处于“受试者”与“研究者”之间的第三方，保持其公正性十分重要。同理，联盟的主管部门也需获得各方面的对其 “公正性”的广泛认可。

按照《北京市医学伦理审查互认联盟工作规则(2020年版)》，联盟本着自愿、互信、共同发展的原则开展伦理审查互认，故而理论上联盟各单位是平等的，因此，严格地讲目前还是“松散联盟”，只是约定，并无强制性约束机制。所以，需要有一个各单位共同认可的机构进行依托或管理以提供保障功能。有学者[13]分析了国内目前建立的8个区域伦理委员会，显示建设单位大多是政府部门，依托单位大多是学会与医疗单位。

北京联盟是在北京市卫健委倡议与指导下、由北京地区符合条件的医疗卫生机构发起组建的。政府部门指导是联盟得以顺利成立的关键，也符合国情，容易获得较高的认可度。但若将联盟的直接责任也落实到政府部门，则容易引起一些不利因素，如将政府部门陷于“具体事务性工作”而影响正常工作；一旦发生纠纷，尽管是公正的作出决定，也很难让“申诉者”认为“公正”。原国家卫计委2016年颁布的《涉及人的生物医学伦理审查办法(11号令)》[18]第五条、第六条对国家、省级、县级以上行政部门以及医学伦理专家委员会赋予的职责是监督管理、问题研究、政策咨询、培训指导等。所以，政府部门作为“监督者”进行指导建设应该是较佳选择。北京联盟的特色是秘书单位推举加轮换制度，而选择秘书单位作为依托单位目前看来是较优方案。

6.3 需要探讨初审后运行监管机制

联盟初审后的运行机制、审查程序、监管机制需要探讨，特别是跟踪审查，这也是审查能力较低单位更欠缺、亟待提高的短板；建议在联盟定义下探讨一些约束机制，形成相互支持、提高能力的伙伴关系，使联盟持续蓬勃发展。有学者指出[9],伦理委员会在审查中不应只是判断受试者的风险受益比等因素，还应跳出微观的审理框架，从宏观上帮助研究者明确该试验的具体伦理规范、伦理效应以及谁是伦理责任的承担者。笔者建议，各机构伦理审查部门可以借鉴上述理念。