伦理再前置提高临床试验伦理审查效率和质量的研究*

李红英，蒋 辉，贺 苗，辛 军，周吉银

(1 苏州大学附属第一医院科技处/伦理办公室，江苏 苏州 215006，hy8811@163.com；2 福建医科大学附属漳州市医院伦理委员会，福建 漳州 363900 ；3 哈尔滨医科大学人文社会科学学院，黑龙江 哈尔滨 150081；4 中共苏州市委党校，江苏 苏州 215000；5 陆军军医大学第二附属医院伦理委员会，重庆 400037)

在药物和医疗器械研发和应用全球化趋势下，我国以注册上市为目的的临床试验项目数量迅速增加。根据国际《赫尔辛基宣言》[1]《涉及人的健康相关研究国际伦理准则》[2]和我国《涉及人的生物医学研究伦理审查办法》[3]《药物临床试验伦理审查工作指导原则》[4]等有关伦理准则要求，开展伦理审查是临床试验保护受试者至关重要的一个环节。临床试验启动前的试验方案制定、申办者与研究者协调、伦理审查、合同签署等系列过程均需消耗大量时间和资源。目前我国药物临床试验的启动前时长为14～20个月，远长于美国6～9个月和韩国4～6个月；韩国当前主要采用伦理审查前置审批模式，即伦理审查与药物临床试验申请技术评审同步展开[5]。因此，提高伦理审查效率已经成为临床试验迫切需要解决的问题。为满足临床及公众健康需求，加快药物和医疗器械研发，中共中央办公厅、国务院办公厅于2017年10月8日印发了《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》(以下简称《意见》)，首次提出提高伦理审查效率的办法，要求申办者申请临床试验前，应先将试验方案提交伦理委员会审查[6]。

伦理审查前置常指在未获得“国家药品监督管理局(NMPA)药品评审中心或医疗器械技术审评中心临床试验批文通知书或默许公示”的前提下，药物或医疗器械临床试验所在临床试验中心的伦理委员会受理并开展的伦理审查。伦理审查前置不仅可减少临床试验启动时间，而且强化了伦理委员会审查的独立性。目前我国部分伦理委员会尚不真正具备能力审评临床试验技术，医疗机构在未经NMPA药品评审中心或医疗器械技术审评中心备案审评之前，其伦理委员会往往无法准确判断并承担相关责任。可见，技术评审和伦理审查应同步开展，且最终伦理审查意见要以NMPA药品或医疗器械技术评审中心意见为重要执行依据。

1 我国临床试验伦理审查前置的现状

采取伦理审查前置后，伦理审查要承担临床试验的首次把关，是对我国伦理委员会审查质量的全新挑战。当前我国伦理委员会的审查能力参差不齐，为满足伦理审查前置需求，伦理委员会需迫切增强责任意识，更要提升审查能力，切实保护受试者的安全和权益。以注册上市为目的的临床试验主要是药物、疫苗和医疗器械的临床试验(包括附带条件上市产品的临床试验)、上市后再评价。非注册上市为目的的临床研究以及医疗新技术，问题更多更复杂，基本不属于《意见》的“伦理审查前置”范畴，可通过培训研究者和伦理委员会秘书严格地形式审查，也可采用本文讨论的用于注册上市为目的的临床试验涉及的“伦理再前置”，不断提高伦理审查递交资料的质量，最终提升伦理审查的效率和质量。

1.1 政策法规出台背景

我国政府将医药研发及公众健康作为国家战略，随之自2017年《意见》[6]，2015年《国务院关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》[7]，2019年《中华人民共和国人类遗传资源管理条例》[8]和2019年新修订的《中华人民共和国药品管理法》[9]等一系列意见、通知以及法律法规的出台，进一步对临床试验每一个环节的优化和加速提出了具体要求。随着上述利好政策和文件的不断发布，我国医药创新环境正快速改善，NMPA于2017年加入国际人用药品注册技术协调会(ICH)，并成为ICH成员，为我国医药企业、监管机构尽快接轨国际和提高能力创造了环境。我国已允许国外未上市药物和医疗器械产品，在符合我国上市条件下，经批准后在我国同步实施临床试验，包括免疫治疗、靶向治疗等，都可以在我国开展首次人体临床试验。

1.2 伦理审查前置的意义

《意见》首次提出了“伦理前置”的指导性意见[6]，还提出在我国境内开展多中心临床试验的，经临床试验组长单位(即牵头医疗机构)伦理审查后，其他成员单位应认可组长单位的审查结论，不再重复审查。即将伦理审查的时间点建议提前到注册申请人向NMPA提出临床试验申请之前，伦理委员会可以在未获得NMPA药物或医疗器械临床试验批文或默许凭证、涉及中国人类遗传资源管理项目行政申请审批或备案前，开展相应申请项目的伦理审查。科临达康(Clindata)统计汇总的数据显示，截至2019年9月，我国已超过60家医疗机构接受伦理审查前置[10]。实施伦理审查前置后，为保证临床试验的伦理审查质量，需加大力度审查临床前研究数据和相关临床信息，试验方案的科学性、社会价值及伦理规范均成为审查的重点。临床试验中受试者的风险和受益作为伦理审查的关键点将获得更多关注，也将助推我国伦理委员会能力建设。

1.3 伦理审查前置无法完全把控科学性问题

伦理审查前置有助于缩短临床试验的伦理审查批准时间，其审查效率的提升很重要；但更重要的是确保其审查质量，即确保试验方案的科学性和伦理规范，特别是受试者的安全和权益，否则违背了伦理审查前置的初衷。目前我国临床试验伦理审查主要依据《药物临床试验伦理审查工作指导原则》[4]和《涉及人的生物医学研究伦理审查办法》[3]，伦理审查必须严格遵循这些法规和指南，始终把保护受试者的安全和权益放在首位。

申办者提出药物或医疗器械临床试验申请，NMPA药品评审中心或医疗器械技术审评中心会组织多学科专家对其科学性实施技术审查。这些多学科专家通常是当前我国绝大部分医疗机构的伦理委员会未能全部覆盖的，即使伦理委员会委员的学科专业等同于评审中心，其专业程度和经验也常达不到评审中心评审专家的专业度。当同步开展技术评审和伦理审查，评审中心评审专家会发现和提出的临床试验相关科学性问题，其中一些问题很可能会被伦理委员会委员忽略。这将给受试者带来潜在的风险，需要伦理委员会在接受伦理审查前置时，采取诸多措施避免此类潜在风险的发生。可见，伦理委员会对I期药物临床试验的伦理审查前置应特别慎重。基于我国伦理委员会能力建设现状，伦理审查和技术审评同步进行，申办者充分考虑两方的审查意见，需要获得NMPA药品评审中心或医疗器械技术审评中心和伦理委员会同意后方可启动临床试验，其中涉及人类遗传资源的项目，还需获国家科技部行政审批或备案批复才能启动。

实施伦理审查前置前，伦理委员会以项目获得NMPA临床批件为开展审查的前提，有了这些批件作为审查基础，可从理论上认定临床试验项目立项具有合理性，特别是其科学性和社会价值。因此，伦理审查前置后，伦理委员会必须充分审查药物和医疗器械临床试验的立题依据和试验背景，必须充分审查其临床前研究数据和相关临床信息对开展临床试验的支持力度，还需审查试验方案的科学性和社会价值。对缺乏创新的低水平重复项目，对临床前研究不足和相关临床信息支持不充分的项目，伦理委员会不可批准其开展。申办者和研究者的资质也是审查内容之一，因其涉及经济、法律支持和受试者安全、临床医学评价及处理。试验方案是否符合伦理原则也是伦理审查的重点，试验方案若存在伦理问题，必然达不到临床试验的预期目的，却让受试者暴露于诸多不必要的不确定风险，违背了伦理基本原则。临床试验中受试者的风险和可能受益是伦理审查的重点，风险受益比的合理性是判断难点，需要结合试验类别、疾病种类、目标适应证、现有诊疗方法、风险可预期性以及补偿合理性等作出综合判断，这是对伦理委员会审查能力的极大挑战。

1.4 审查能力参差不齐无法保证质量

临床试验的流程主要有试验方案预定、申办者前期调研、申办者与研究者的合作协商、试验方案定稿、伦理审查、合同签订、试验方案实施、试验总结、试验成果报告或申请专利或申报产品注册。临床试验启动前阶段有很多不可预测的影响因素，项目设计考察、伦理审查到合同签署的流程长、耗时多。

目前有诸多因素影响伦理审查效率和质量。我国许多医疗机构伦理委员会缺乏独立性，伦理委员会的人才队伍不稳定，伦理办公室工作人员不足，影响会议审查频率和审查质量。有的临床试验中心项目多，需要排队等待伦理审查；有的伦理委员会召开会议审查频率低，2～3个月或更长时间召开一次会议审查。由于伦理委员会审查及管理能力参差不齐，许多伦理委员会审查能力有限或仍流于形式。申办者的试验方案脱离临床实际，从自身利益出发的最大化设计试验方案。申办者的工作人员更换频繁，不了解其工作流程、内容和伦理审查资料递交要求，也影响了伦理审查效率。

影响临床试验互认的主要原因是牵头医疗机构伦理委员会能力有限，或审查流于形式，存在程序或实质问题。牵头医疗机构伦理委员会伦理审查批准后，仍常存在试验方案不完善或损害赔偿不合理、知情同意隐瞒或诱导告知等，参与医疗机构无法直接认可牵头医疗机构的伦理审查结论，还需会议审查，导致伦理审查结果互认难以实现。因此，按《意见》将伦理审查环节前移一小步仍难以大幅提高审查效率，问题需从源头上解决。不合格的试验方案及其他文件材料得不到伦理委员会的审查批准，也导致各医疗机构重复审查。可见，依据现行指导性法规文件、指南仍无法解决当前问题，提高审查效率依然是伦理委员会面临的普遍挑战。

2 临床试验伦理审查常见问题的分析

伦理审查前置推行近4年，效率提升并不显著。且无法解决伦理审查质量这一关键问题，未从源头解决实际问题。试验方案、知情同意书、招募广告、病例报告表等重要文件内容中因申办者能力、财力及其利益最大化等因素影响，常存在一些科学性、伦理规范等问题，导致许多伦理委员会提出“修改后批准”“修改后再审”的不同结论。在试验方案及相应文件中常出现设计不合理、不合法、不合临床实际、违背伦理原则；知情同意书不合实际需求，如有些国外企业发起的药物临床试验，知情同意书长达20多页，患病的受试者根本无力阅读和充分理解。

2.1 申办者和/或研究者能力有限

受申办者的医学团队能力、相应法律法规认识、研究经费、申办者利益最大化及工作人员队伍不稳定等因素影响，其试验方案设计不科学、脱离实际、存在可操作性问题，知情同意书、招募广告不全或存在隐瞒、诱导、误导。多方合作项目，一些检测项委托第三方，但缺少相应资质证、委托函件，可能导致严重异常检测报告反馈滞后造成受试者安全和个人信息披露风险。申办者撰写试验方案和知情同意书等资料的团队能力无法满足需求，应由多学科专家把关其科学性，由具有临床医学、药学背景的伦理委员会委员或资深伦理办公室秘书(以下简称“伦理审查专家”)把关其伦理问题。如果委托牵头医疗机构的研究者制定试验方案，由于研究者常缺乏撰写试验方案的经验等原因，无法完善试验方案。

2.2 申办者与研究者事先讨论不充分

初步试验方案确定后，由于申办者重视程度或经验不足等原因，以及研究者投入试验方案的时间和精力有限，申办者与研究者之间的讨论修改不充分和讨论次数不足以完善试验方案。

2.3 缺乏伦理审查专家把控

试验方案的科学、伦理问题也源于申办者医学团队缺乏伦理审查专家。伦理审查实践中常发现，临床试验的伦理审查意见中所需修改的很多问题本可在试验方案制定时解决。由于试验方案制定时，往往只有申办者医学团队、研究者或指派的代表、统计学专家，试验方案定稿会也缺少伦理审查专家，导致试验方案的科学和伦理问题考虑不全面或缺失，造成后续重复审查而降低效率。

3 伦理再前置以解决常见问题的建议

我国2020年颁布的《药物临床试验质量管理规范》第三十一条和第七十条分别对制定试验方案涉及的受试者保护和伦理学问题进行规定[11]。为确保临床试验伦理审查的质量和效率，伦理审查前置仍无法完全解决问题。基于实践经验，本团队提出可将“伦理审查前置”以解决临床试验伦理审查常见问题。本文提及的“伦理再前置”是指具有一定伦理审查经验的伦理审查专家的介入再前移到试验方案制定阶段。伦理审查专家早期介入试验方案制定会、优化临床试验管理流程，将试验方案及实施中可能出现的科学和伦理相关问题消除在临床试验启动前阶段，避免重复伦理审查的费时费力和资源消耗，促进临床试验伦理审查效率提升，也可为未来新法规的制定提供借鉴意义。

3.1 推荐牵头医疗机构研究者，建议重视试验方案

如果是申办者负责撰写试验方案，申办者应加强负责试验方案的医学团队力量；如果申办者委托牵头医疗机构的研究者撰写试验方案，需谨慎选择能完整撰写试验方案的研究者。建议伦理审查专家的介入同试验方案制定离不开专业统计专家一样，并参与试验方案定稿会，与不同专业背景的专家共同制定试验方案，可从源头上提高试验方案的质量和解决试验方案中存在的不科学、不合法合规、不符合伦理基本原则的问题。具体内容包括试验方案的科学性、合理性、可行性；风险与受益评估；知情同意、受试者招募、受试者纳排标准的公平选择、弱势群体保护，人类遗传资源及信息数据保护，适当补偿及损害赔偿、诉求的处理等措施。

3.2 协调申办者与研究者充分沟通，慎重定稿

试验方案由研究者与申办者共同制定，定稿前多次高效沟通，且慎重定稿。试验方案定稿会上，申办者除邀请研究者参会外，还应邀请统计学、伦理审查专家及时介入，特别是对国际多中心临床试验项目，从我国的法律、临床试验条件等国情考虑，避免不合理、不符合法律法规和伦理原则的试验方案。申办者和研究者这一对受试者保护的责任主体应充分沟通，确保试验方案的设计和整个临床试验的质量风险控制，对受试者保护尤为关键。

3.3 伦理审查专家全程参与试验方案定稿

试验方案的定稿会是临床试验合作启动前较重要的一次合作多方对试验方案的拍定会。申办者和牵头医疗机构的研究者除要求合作各方负责人参会外，通常有统计学专家参会，还应邀请伦理审查专家提前介入试验方案的定稿环节，即由多学科背景、多专业领域专家的试验方案定稿会。可从撰写试验方案之初就充分考虑研究设计、安慰剂使用、风险最小化、获益最大化、补偿、损害赔偿等伦理要求，减少伦理初始审查后的修改和复审时间，从源头把关，避免临床试验启动前反复修改。为提高效率和确保质量，参与试验方案制定的伦理审查专家，应具有较丰富的伦理审查经验，尤其是兼具临床医学、药学背景和伦理审查经验的伦理委员会委员或资深伦理办公室秘书。

3.4 优化流程，明确合作共享模式

鉴于试验方案制定不完善和伦理委员会能力参差不齐等问题，牵头医疗机构伦理委员会的审查意见仍处于仅供参考阶段，尚未被各临床试验中心互认。因此，试验方案定稿会上，牵头医疗机构应与申办者、各临床试验中心研究者充分审议试验方案，尽可能将相关问题在定稿会上解决并修改完善。还需达成协议，明确各方工作范围、程序和责任。优化伦理审查流程，提醒申办者将同版本的试验方案和合作协议一次性分别递交给各临床试验中心的伦理委员会和国家药物临床试验机构，避免分次递交降低效率。加强各中心沟通并形成相对统一的基本标准和关键环节要求，建立多中心的共享机制，共享立项、人类遗传资源管理办理流程、合作协议的流程、时限和要求，切实缩短临床试验启动前阶段。

3.5 注重利益冲突管理

临床试验的利益冲突可能会降低试验结果的真实、公正和客观，损害受试者的健康和权益。利益冲突也可能存在于伦理委员会与申办者之间，利益冲突源于不同利益需求方之间的矛盾。因此，需采取措施防范利益冲突，如组建利益冲突管理程序，设立回避制度，确保信息公开和制定惩处机制[12]。

伦理审查必须遵守利益冲突声明和回避政策，因此，伦理委员会应采取措施预防利益冲突的影响，对参与试验方案制定的伦理审查专家进行登记备案、参与试验方案实名制标注。在某些情况下，伦理委员会应在一定范围内将伦理审查专家参与试验方案制定的情况进行公示许可后，才允许伦理审查专家再参与有关项目的伦理审查；已参与试验方案制定会的伦理委员会委员也可在开展伦理审查时向伦理委员会事先声明利益冲突情况，再决定是否参与审议，或在讨论和投票决定环节回避。对参与伦理审查的劳务费进行标准化监管，相关差旅安排应事先由申办者按标准预支给拟参与临床试验的临床试验机构，由该机构按既定程序和标准进行报销。

4 结语

伦理审查效率应建立在保证审查质量的基础上，加快效率而不顾质量的伦理审查必定会失去伦理审查的初衷和意义。项目试验方案及相应文件材料应在提交伦理审查之前尽可能地符合科学和伦理原则的要求，才能尽可能减少和避免不必要的人力、财力、物力、时间等资源消耗，在保证伦理审查质量的前提下提高伦理审查效率。申办者应足够重视试验方案的科学性、合理性、可行性及伦理原则、规范，应提前和研究者一起，通过定稿会前一次或多次研讨会等形式，邀请研究者，必要时邀请伦理审查专家一起对试验方案和知情同意书等伦理递交材料进行充分地讨论和完善，避免伦理初始审查后反复修改。伦理审查专家的介入最好再前移到试验方案制定环节，只有从源头介入，才能从根本上保证伦理审查质量，杜绝或避免许多伦理审查会议中提出的低级修改意见，可能节省申办者及伦理委员会至少两个月甚至更长时间的修改和复审。伦理审查专家的提前介入可最大限度地保证拟递交伦理审查的试验方案及未来临床试验过程更规范、合理，使受试者的安全、权益获得更大程度保障，可从源头消除一些可能降低伦理审查效率的因素，客观上提高了伦理审查的质量和效率。