红细胞分布宽度水平与心房颤动发生/复发关系的Meta分析

石树青，石晶晶，王丹丹，贾秋蕾，张广辉，胡元会

心房颤动（房颤），是临床上常见的心律失常，以快速的、杂乱无章的新房电活动为特征，是一种室上性快速心律失常。其发病率随着年龄的增加而增加，在中年人中发病率为1%，而在＞80岁的人群中发病率增加到10%[1]。房颤可诱发栓塞，是脑卒中的一个独立危险因素。长期房颤会导致心脏扩大，加重心肌损伤，心功能下降，引发血栓的形成，甚至会导致致命性心脏栓塞[2]，因此房颤的早期诊断和识别在临床上尤为重要。

红细胞分布宽度（RDW），是反映周围红细胞体积大小变异性的参数，在临床上主要用于贫血的辅助诊断，特别在缺铁性贫血和地中海贫血的诊断和鉴别诊断中具有重要作用[3]。近年来，RDW在心血管领域广受关注，研究显示RDW与心力衰竭（心衰）预后相关，是心衰发生率和死亡率的独立预测因素[4]，且急性冠脉综合征患者的外周血RDW值明显高于非急性冠脉综合症者[5]。近年，研究人员又将目光转到房颤与RDW的关系上，有研究发现RDW对房颤风险的评估具有重要价值[6]，RDW值越高，发生房颤风险越高，RDW是房颤发生的独立危险因素[7]，但也有研究显示RDW水平与房颤无关[8]，鉴于目前的争议，进行本Meta分析，进一步阐明RDW与心房颤动的关系。

1 资料和方法

1.1 文献纳入标准 ①队列研究或病例对照研究；②研究RDW水平与房颤发生，或RDW与冠状动脉（冠脉）搭桥术后、射频消融术后、冷冻消融术后房颤复发之间的潜在关系；③纳入文献的病例，明确了房颤的诊断，诊断标准依据欧洲心脏病协会房颤管理指南，基于患者的症状、体征、病史，12导联心电图或者Holter检查的结果；④文献为公开发表的文章，提供完整的RDW均值与标准差等数据。

1.2 文献排除标准 ①动物实验；②不符合纳入标准的任何一条；③对于重复发表、数据重复的文献，纳入最新发表同时病例数最多的文献[9]。

1.3 文献检索 利用计算机检索PubMed、EMbase、Web of Science等英文数据库，中国知网、维普、万方等中文数据库，检索日期为自建库至2018年12月，语种为中文和英文，species为human。英文检索词为：atrial fibrillation、AF、red blood cell distribution width、RDW、erythrocyte distribution width。中文检索词为：房颤、心房颤动、心房纤颤、红细胞分布宽度、RDW。采用主题词与自由词相结合的方式进行相关检索。

1.4 数据提取 由两名研究人员独立进行文献的阅读，严格按照纳入与排除标准，对文献进行筛选。若筛选结果存在分歧，通过双方讨论解决，因信息不足难以达成一致，则将该文献列为待评估，等获得足够的信息再做决定。数据提取内容如下：第一作者、出版年份、国家、研究类型、患者特征、总样本量及各分组样本量、性别比例、年龄、随访时间、确诊房颤的方法、术后房颤发生率。

1.5 方法学质量评价 本荟萃分析纳入的研究类型为队列研究或病例对照研究，采用纽卡斯尔—渥太华质量评价量表（NOS）[10]。对所纳入的文献进行方法学质量评价，NOS量表共包括3个类别8个条目，病例对照研究和队列研究的总分范围从0分（最差）至9分（最好）。在选择与暴露类别中，某项研究的一个质量条目最多评给一个“*”，对于“可比性”类别，最多评给两个“*”，若文献得分＜5分，提示文献质量过低，不予纳入。

1.6 数据处理 利用Revman 5.3软件及Stata 14.0软件对提取的数据进行Meta分析，对于连续型变量，采用标准化均数差（SMD）以及95%置信区间（95%CI）代表合并效应量[11]。异质性检验中，使用I2来评估不同研究结果之间的异质性大小，并根据异质性的显著程度选择不同的效应模型对效应量进行合并，P＞0.1，I2≤50%时，选用固定效应模型；I2＞50%时说明异质性较高，选用随机效应模型，采用敏感性分析和亚组分析（亚组分析内容包括人种、研究类型、是否为术后复发、样本量大小等）寻找异质性来源。绘制纳入研究的漏斗图，联合Egger"s test以及Begg"s test检测研究的发表偏倚[12]。

2 结果

2.1 文献检索结果 初次检索获得文献217篇（英文151篇，中文66篇），去除重复发表研究后，获得76篇文献，通过阅读题目及摘要进一步排除24篇文献（会议摘要、综述及Meta分析、相似研究、数据有误等），然后通过详细的全文阅读排除43篇文献（数据有误、数据不全、研究RDW水平与CHA评分），最终纳入9篇文献，具体文献筛选流程见图1。

图1 文献筛选流程图

2.2 纳入文献的一般情况及质量评价 纳入的9篇文献全部为英文文献，累计病例组病例720例，对照组病例1480例，年龄介于48～77岁之间。每例病例均记录了RDW的均值和标准差。其中3篇病例对照研究[13,15,17]，2篇前瞻性队列研究[14,18]，4篇回顾性队列研究[16,19-21]；6个研究分析了黄种人，3个研究分析了白种人；3篇文献研究房颤发生与RDW的关系，3篇文献研究冠状动脉旁路移植术后房颤复发与RDW的关系，2篇文献研究导管射频消融术后房颤复发与RDW的关系，1篇文献研究冷冻消融术后房颤复发与RDW的关系，术后房颤发生率介于15.90%～39.7%之间；文纳入文献的基本特征及质量评价见表1～2。

2.3 RDW水平与心房颤动发生的关系 以9篇纳入文献的数据为基础，对RDW水平与心房颤动发生/复发的关系进行综合评价，结果显示，各研究间存在较高异质性（I2=92.1%，P＜0.01），采用随机效应模型进行分析，表明房颤患RDW水平高于非房颤患者，结果存在统计学意义（SMD=0.804，95%CI：0.439～1.169，P＜0.01，图2）。虽然综合评价结果有统计学差异，但由于文献间有显著异质性存在，需要运用亚组分析和敏感性分析的方法对异质性存在的类型和原因作深入分析。

表1 纳入文献的基本特征

表2 文献的基本特征及质量评价

图2 RDW水平与心房颤动发生的森林图

2.4 亚组分析

2.4.1 根据人种进行亚组分析 对来自于白种人的7项研究进行综合评价，结果显示，各项研究之间存在中异质性（I2=66.3%，P=0.007），评价结果存在统计学意义（SMD=0.771，95%CI：0.540～1.002，P＜0.01），表明白种人房颤患者RDW水平高于非房颤患者；对来自于黄种人的2项研究进行综合评价，结果显示，2项研究之间存在高异质性（I2=98.6%，P＜0.01），结果无统计学意义（SMD=0.928，95%CI：-0.661～2.516，P＜0.01，图3），表明黄种人房颤患者与非房颤患者的RDW水平没有明显差异。综上，人种亚组不是异质性来源。

图3 人种亚组分析

2.4.2 根据是否为术后复发房颤进行亚组分析 对非术后房颤的3项研究进行综合评价，结果显示，各项研究之间存在中等异质性（I2=28.6%，P=0.246），结果存在统计学意义（SMD=1.02，95%CI：0.763～1.278，P＜0.01），表明非术后房颤患者RDW水平高于非房颤患者；对术后房颤患者的6项研究进行综合评价，结果显示，各项研究之间存在高异质性（I2=93.7%，P＜0.01），结果有统计学意义（SMD=0.701，95%CI：0.233～1.169，P＜0.01），表明术后房颤患者RDW水平高于术后非房颤患者（图4）。综上，RDW在非术后房颤患者组和术后房颤组的水平均高于非房颤患者，是否为术后复发房颤亚组不是异质性来源。

2.4.3 根据研究类型进行亚组分析 对3项病例对照研究进行综合评价，结果显示，各项研究之间存在低异质性（I2=28.6%，P=0.246），结果存在统计学意义（SMD=1.020，95%CI：0.763～1.278，P＜0.01），表明病例对照研究房颤患者的RDW水平高于非房颤患者；对2项前瞻性队列研究进行综合评价，结果显示，各项研究之间存在高异质性（I2=93.7%，P＜0.01），结果有统计学意义（SMD=1.286，95%CI：0.397～2.175，P＜0.01），表明前瞻性队列研究房颤患者的RDW水平高于非房颤患者。对3项回顾性队列研究进行综合评价，结果显示，各项研究之间存在中异质性（I2=66.7%，P=0.029），结果有统计学意义（SMD=0.366，95%CI：0.106～0.625，P＜0.01），表明回顾性队列研究房颤患者的RDW水平高于非房颤患者（图5）。综上，各研究类型的综合评价结果一致，在病例对照研究、前瞻性队列研究和回顾性队列研究中，房颤患者的RDW水平均高于非房颤患者，不同研究类型不是异质性来源。

图4 非术后AF与术后AF亚组分析

图5 研究类型亚组分析

2.4.4 根据是样本量大小进行亚组分析 对样本量＜200的5项研究进行综合评价，结果显示，各项研究之间存在高异质性（I2=91.1%，P＜0.01），结果存在统计学意义（SMD=0.683，95%CI：0.192～1.173，P＜0.01），表明样本量＜200的研究房颤患者的RDW水平高于非房颤患者；对样本量≥200的4项研究进行综合评价，结果显示，4项研究之间存在高异质性（I2=90.7%，P＜0.01），结果有统计学意义（SMD=0.951，95%CI：0.435～1.467，P＜0.01），表明样本量≥200的研究房颤患者的RDW水平高于非房颤患者（图6）。综上，样本量亚组得出的结论一致，即房颤患者的RDW水平高于非房颤患者，样本量亚组不是异质性来源。

图6 样本量亚组分析

2.5 敏感性分析 亚组分析的结果未能有效解释异质性的来源，对纳入的9篇文献进行敏感性分析。采取逐一排除的敏感性分析方法，结果显示，Satoshi的研究与其他研究的结果明显有差异（图7），将Satoshi的研究除外，重新进行Meta分析，I2由91.7%降为27.8%，同时，SMD=0.831，95%CI：0.7～0.961，P＜0.01（图8），合并效应量结果未见明显改变（表4），提示来自日本的Satoshi进行的研究可能为异质性的来源。

图7 敏感性分析

2.6 发表偏倚 发表偏倚是Meta分析中不可避免的系统误差，主要由于阳性结果比阴性结果更容易发表，根据发表文献所做的系统分析有课程歪曲了真实效应。用于检查系统评价是否存在发表偏倚的方法之一就是采用“漏斗图”分析的方法[12]。对纳入的9篇文献进行发表偏倚分析，RDW和房颤相关性研究的漏斗图中各点均匀对称散布，利用Stata 14.0软件进行Egger’test和Begg’s test检测，获得P值分别为0.254、0.466（图9），说明无发表偏倚存在。但是由于纳入的文献均为已发表状态，并且由于纳入文献数量较少，所以不能完全排除发表偏倚存在的可能性。

图8 排除Satoshi后森林图

表4 敏感性分析结果

图9 Egger’test

3 讨论

在本研究中，对9篇研究文献的数据进行系统综合分析，结果表明RDW水平与房颤的发生/ 复发具有相关性，房颤患者的血浆RDW水平较非房颤患者更高，术前RDW水平较的高冠脉搭桥术患者、射频消融术患者及冷冻消融术患者，术后更易复发房颤。RDW水平与房颤发生相关性因人种而异，在白种人中有统计学意义，在黄种人无统计学意义。

房颤作为临床上常见的心律失常之一，同时也是各种心脏手术后的常见并发症，冠状动脉搭桥（CABG）术后，房颤的发生率高达10%～40%[23]，目前房颤的早期筛查，缺乏有效的血液学生物指标。RDW作为一种简单易得的血液学检查，与炎症标志物相关，被认为是发生在危重患者身上的无效红细胞生成的标志[24]，这也支持了我们的研究结论，即RDW是房颤的独立预测因素。

RDW与房颤发生相关性的作用机制目前尚不明确，比较公认的是氧化应激和慢性炎症[25]。红细胞体积的变化影响红细胞携带氧气向组织输送的能力，且可能降低红细胞的存活率，进一步影响RDW。炎症细胞因子可降低肾脏促红细胞生成素的分泌，使红细胞祖细胞对促红细胞生成素脱敏，导致促红细胞生成素缺乏[26]。因此，RDW升高可能反映了一种活化的炎症状态，这也被证明在房颤的发生和维持中具有重要作用[27]。

Satoshi的研究将患者分为心衰组（n=79）和非心衰组（n=678），在22.3个月的随访期内发现，心衰组的高基线RDW水平患者容易复发房颤，非心衰组的患者复发房颤与RDW基线水平无明显差异。单纯的心衰患者的RDW水平已被证实是升高的，所以研究中基线RDW水平升高可能是受到心衰的影响，这或许是Satoshi的研究为异质性来源的原因。另外，Satoshi的研究排除了保留射血分数的心衰患者（LVEF≥50%），且为小样本研究，也可能导致研究的异质性。

在本研究中，RDW代表了一个新的认识房颤发展的预测因子。这种易于评估的生物标志物可以协助识别高危房颤患者并改善病情预防心血管不良事件的策略。其广泛应用可能对临床有重要影响这个患病人群体应在更大范围内进行前瞻性研究未来的学习。相比超声心动图，RDW检测属于血常规检查项目，操作简便、技术成熟、费用低廉，在社区医院即可获得，因此在一些医疗条件相对落后的地区，我们可以通过检测RDW来提高房颤的防治水平。

本篇Meta分析纳入的研究为观察性研究，观察性研究的组间可比性不易控制；同时RDW在不同的实验室进行评估，不同的四分位数每个研究中使用的范围值可能是异质性的一个原因；最后，本研究没有考虑房颤背景下其他炎症生物标志物对RDW的影响，以上为本Meta分析的局限性。