慢性血栓栓塞性肺动脉高压的抗凝治疗进展

宋武，刘盛

慢性血栓栓塞性肺动脉高压（CTEPH）在2018年第6届世界肺动脉高压大会中归为第四大类肺动脉高压[1]。CTEPH由慢性、纤维性、未能完全溶解的肺血管床血栓栓塞，以及肺动脉重塑导致肺血管阻力增高，肺动脉压力进行性增高。国际公认，CTEPH患者首选肺动脉内膜剥脱术（PEA），外科手术是唯一有望达到治愈疗效的方法。随着手术技术的进步，世界上手术例数最多、经验最丰富的美国加州大学圣地亚哥医学中心目前已完成了超过3200例PEA手术，近期手术死亡率已降至1.5%以下[2]。欧洲心脏协会和呼吸协会（ESC/ERS）指南推荐，患者一经确诊CTEPH应接受终生抗凝治疗（Ⅰc类推荐）[3]，其目的是防止静脉血栓栓塞症（VTE）复发。尤其是PEA术后患者，通过有效抗凝治疗避免血栓复发尤为重要。当前对于CTEPH患者的最佳抗凝策略并无定论，传统口服抗凝剂华法林和直接口服抗凝剂（DOACs）在CTEPH患者抗凝治疗中有效性和安全性的研究有限[4-7]，且均为单中心回顾性研究。本文旨在对CTEPH患者抗凝药物的种类、机制、适应症、使用方法、生物聚集特殊性及PEA前后不同阶段抗凝策略进行综述。

1 CTEPH患者抗凝药物种类

目前临床使用的抗栓药物包括五大类：肝素，香豆素类（以华法林为代表），抗血小板药（以阿司匹林为代表），溶栓剂，直接口服抗凝剂（DOACs）。在CTEPH患者中抗凝治疗应用最广泛的是华法林，随着DOACs的有效性、安全性、优越性在非瓣膜性心房颤动及静脉血栓栓塞症（VTE）被证实并被国际指南优先推荐[8.9]，近年来DOACs在CTEPH患者中的应用也逐渐增高。中国上市的直接口服抗凝剂包括利伐沙班，达比加群酯，阿哌沙班等；其中利伐沙班于2015年5月获批VTE的适应症（图1），其在国内外直接口服抗凝剂的使用中占比最大。本文将重点介绍华法林和利伐沙班在CTEPH患者的抗凝治疗进展（图1）。

2 抗凝药物的药理作用机制

图1 DOACs在中国适应症的获批情况

血液凝固是由凝血因子按一定顺序相应激活而生成的凝血酶最终使纤维蛋白原变为纤维蛋白的过程（图2）。抗凝药物通过影响血液凝固过程中的某些凝血因子而抑制凝血。羟基化能够促进凝血因子结合到磷脂表面，加速血液凝固。维生素K依赖凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ经过γ-羟化后具有生物活性。华法林是一种双香豆素衍生物，通过抑制维生素K及其2，3-环氧化物（维生素K环氧化物）的相互转化，以抑制羟基化过程发挥抗凝作用[10]。相较华法林作用于多个凝血因子，DOACs仅直接抑制凝血瀑布中某个重要靶点，如Ⅱa因子（达比加群酯），Ⅹa因子（利伐沙班，阿哌沙班等）。因此，DOACs相较华法林抗凝疗效更快。DOACs中利伐沙班的吸收主要依靠膜流出道传感器P-糖蛋白（Pgp），代谢取决于细胞色素P3A4（CYP3A4），并通过肾脏排泄。

图2 血液凝固过程示意图

3 CTEPH患者抗凝药物的选择

ESC/ERS指南推荐，患者一旦确诊CTEPH应接受终生抗凝治疗（Ic类推荐）[3]，其目的是防止VTE复发。华法林作为传统经典抗凝药，价格便宜且获取方便，一直被广泛应用并被指南推荐用于CTEPH患者。

相较维生素K拮抗药作用于多个凝血因子，DOACs抗凝作用不依赖于抗凝血酶，固定剂量服用，起效快，药效稳定，一般无需定期检测凝血功能。其有效性、安全性、优越性已被多个RCT研究证实，并被国际指南推荐首选应用于非瓣膜性心房颤动、VTE疾病[8,9]。在国内，DOACs用于非瓣膜性房颤患者抗凝治疗的安全性和有效性也被证实[11]。尽管DOACs（利伐沙班为主）在CTEPH患者中抗凝治疗的安全性和有效性未得到充分证实，近年来其应用比例也越来越大。据一项德国调查，DOACs在CTEPH患者中占比达到一半以上[12]。最新专家共识建议，在充分考虑风险/获益比或对应用华法林而未能获得有效抗凝治疗的CTEPH患者，可考虑改用DOACs[13]。虽然DOACs的优势逐渐突出，但值得注意的是，对于重度肾功能不全及高血栓栓塞状态（如恶性肿瘤性疾病和抗磷脂综合征）的患者，DOACs的应用并不能获益[14]。DOACs与抗血小板药和非甾体类抗炎药具有药物代谢相互作用，同时服用增加出血风险。

4 抗凝药物的使用方法

华法林的量效关系受遗传和环境因素影响，用药无固定剂量，根据国际标准化比值（INR）动态调整用量。CTEPH患者华法林抗凝治疗的INR目标值在2-3间。国内外已将华法林剂量有关的基因多态性检测商品化，主要是CYP2C9和VKORC1。但基因多态性只能解释30%～60%的华法林个体差异，还需综合考虑患者的体表面积、肝肾功能及合并用药等因素来选择合适的剂量[15]。

利伐沙班一般固定剂量服用，无需动态调整，因此受到患者的青睐。利伐沙班需和食物同服，空腹服用时药物吸收将减少39%。关于CTEPH患者使用DOACs抗凝最佳治疗剂量，当前并无RCT研究支持。但关于DOACs的剂量调整问题已在VTE中受到关注，一项前瞻性多中心队列研究显示，对急性肺栓塞患者经验性调整DOACs剂量可有效降低半年内不良事件发生率[16]。

5 抗凝药物的不良反应及处理策略

抗凝治疗中最主要的问题是出血。国际血栓与止血协会对于出血事件定义如下[17]：重大出血事件包括：出血症状明显且血红蛋白下降至少20 g/L；出血导致需至少输注2个单位红细胞；中枢神经系统等关键部位的出血；任何危及生命的出血。小出血事件是指鼻腔、牙龈、呼吸道、胃肠道、肌肉或皮下组织的暂时性出血。华法林通过抑制维生素K及其2，3-环氧化物（维生素K环氧化物）的相互转化而发挥抗凝作用，其抗凝作用能被维生素K拮抗，通过肌肉注射维生素K，输注新鲜冰冻血浆、凝血酶原浓缩物或重组凝血因子Ⅶa可逆转华法林的抗凝作用[10]。尽管DOACs的有效性和安全性得到证实且适应症越来越广，但因缺乏特异性的解毒剂，也成了限制其使用的最大顾虑。目前，已有RCT研究证实Andexanet能在数分钟内逆转阿哌沙班和利伐沙班在老年健康志愿者中的抗凝效应[18]，但此解毒药物并未在临床上广泛使用。

6 抗凝药物的监测

HAS-BLED评分可用于评估抗凝治疗患者出现重大出血事件的风险[19]，以高血压、肾/肝功能异常、脑卒中史、既往出血史或出血倾向、INR指标不稳定、年龄＞65岁、药物/酒精依赖为评判指标并各计1分。当患者HAS-BLED评分≥3时，抗凝治疗时出血风险高，此类患者在抗凝治疗中应受到严密监管。

华法林的有效性和安全性同其抗凝效应密切相关，而剂量-效应关系在不同个体有很大差异，须密切监测防止过量或剂量不足。凝血酶原时间（PT）反映凝血酶原、因子Ⅶ、Ⅹ的抑制程度。在华法林治疗最初几天内，PT主要反映半衰期为6 h的凝血因子Ⅶ的减少。随后PT主要反映凝血因子Ⅹ和Ⅱ的减少。华法林抗凝强度的评价采用国际标准化比值，INR是不同实验室测定的PT经过实验室敏感指数（Local ISI）校正后计算得到。不同实验室测定的INR具有可比性[15]。CTEPH患者华法林抗凝治疗的INR目标值在2-3之间。通常用达标治疗时间（TTR）来评价华法林抗凝治疗的质量，这决定了华法林抗凝治疗的风险/获益比。一般推荐，有效的华法林抗凝治疗TTR≥70%。

DOACs抗凝治疗时一般无需常规监测，这是极大的优势。但在某些特殊情况下，如脑出血、急性缺血性卒中静脉溶栓、药物过量，抗凝评价时，抗凝药物剂量检测十分重要。凝血酶原时间（PT）对利伐沙班以及活化部分凝血活酶时间（APTT）对达比加群酯的抗凝作用，可做出定性评估。稀释凝血酶时间对达比加群酯以及抗Ⅹa显色分析对利伐沙班可做出定量检测。但当前临床上并未常规使用DOACs的定量检测，且最佳治疗范围及接受外科手术的安全界值并无定论。

7 CTEPH患者应用NOACs抗凝治疗的特殊性（生物累积）

在非瓣膜性房颤和VTE的抗凝治疗中，华法林的地位已被DOACs所取代。但DOACs存在生物累积的风险，可能导致抗凝药物过量而增加出血风险[20]。发生生物累积最主要的危险因素包括低体重（低于60 kg）、肾/肝功能损伤及药物相互作用（DDI）。CTEPH患者发病平均年龄为63岁[3]，此类老年患者的肝/肾功能状态还无统计学数据。CTEPH患者因存在肺动脉高压，常服用肺动脉高压靶向药物及利尿剂等。临床上广泛使用的肺动脉高压靶向药物波生坦是强CYP3A4诱导剂和弱Pgp诱导剂[21]，西地那非和他达拉非是弱CYP3A4抑制剂。目前，研究证实对CTEPH患者降低肺动脉压力、提高运动耐量有效的药物（包括利奥西呱和马西替坦）。一项临床药代动力学研究发现，利伐沙班和马西替坦间没有药物相互作用[22]。利伐沙班和利奥西呱间在体内的药物相互作用尚不明确，最近一项研究显示利奥西呱在体外可抑制BCRP介导的DOACs转运[23]。对于未能接受手术治疗、术前桥接治疗及术后残存肺动脉高压的CTEPH患者，往往会接受肺动脉高压靶向药物治疗，这些患者使用DOACs抗凝治疗的有效性和安全性还需进一步研究证实。

8 CTEPH患者不同治疗阶段的抗凝策略

患者诊断CTEPH的前提是接受至少3个月的有效抗凝治疗以区分亚急性肺栓塞，且一旦诊断CTEPH就需终生抗凝治疗[3]。目前CTEPH患者院外抗凝药物主要是口服华法林或DOACs（利伐沙班/达比加群酯），特殊阶段在于PEA围术期的抗凝管理。华法林使用指南推荐，正在接受华法林治疗的CTEPH患者一般在外科手术前5 d停用抗凝药，并用肝素（普通肝素或低分子肝素）进行桥接治疗。对于CTEPH此类高风险血栓栓塞的患者，应使用高剂量肝素桥接。术前持续静脉内应用普通肝素至术前6 h停药，或皮下注射普通肝素/低分子肝素至术前24 h停用[10,15]。英国国家医疗服务局（NHS）对CTEPH患者PEA术后的抗凝策略是：术后24 h预防性地皮下注射低分子肝素，如无并发症，抗凝治疗将在术后48～72 h开始，并用低分子肝素桥接至完全口服华法林抗凝治疗[24]。本中心的经验是患者术后情况稳定，开始持续泵入普通肝素并控制APTT在正常值1.5～2.0倍，后桥接到单纯口服华法林抗凝治疗[25]。