同时伴有HER-2基因扩增及肠母细胞分化的胃腺癌1例

黎美仁，魏淑飞，袁燕平

患者男性，85岁，无明显诱因出现上腹部闷胀不适1周，间断发作，进食后加重伴恶心。胃镜：胃窦前壁近胃角前壁见一溃疡灶，大小4.0 cm×4.0 cm×0.8 cm，覆污秽苔，底不平，周围黏膜隆起，可见坏死黏膜，活检5块，质脆，易出血。MR示：肝S6段见直径12 mm稍长T1、T2信号，DWI呈稍高信号，增强扫描动脉早期可见早显，动脉晚期病灶强化低于周围肝实质，随时间延长病灶周围可见晕样强化。实验室检查：AFP 2 768.88 ng/mL(0～9 ng/mL)。

病理检查眼观：灰白色组织5个，最大径0.2 cm，全取。镜检：胃黏膜糜烂，腺体异型增生，多数瘤细胞在间质中呈片状分布，细胞核大深染、不规则，核仁明显，核分裂象易见，胞质透亮或粉染(图1)，少数呈腺管状或筛孔状，核复层排列。免疫表型：瘤细胞CK8/18、villin、AFP(图2)、Glypican-3(图3)、SALL4(图4)均阳性，HER-2强阳性(图5)，Ki-67增殖指数约95%。FISH检测显示HER-2基因呈簇状扩增(图6)。

病理诊断：(胃窦黏膜)伴有肠母细胞分化的胃腺癌(gastic adenocarcinoma with enteroblastic differentiation, GAED)，HER-2基因扩增。

讨论GAED是一种特殊类型的胃腺癌，具有前肠结构，经典形态由胞质透亮的立方及柱状上皮构成，血清AFP升高，免疫组化至少表达AFP、Glypican-3及SALL4中任意一种标记，该命名由Matsunou等[1]首次提出，与胃肝样腺癌有重叠。有人认为肝样腺癌可能是一种实体型的GAED[2]。关于其流行病学特点，国内苟思琪[3]等在377例胃腺癌中检测出41例GAED，发病率为10.8%(41/377)，发病年龄39～80岁，平均64.8岁，男性多发，占80.5%(33/41)，女性为19.5%(8/41)，男女比为4 ∶1，肿瘤最大径1.5～18 cm，平均5.53 cm，肿瘤绝大多数为进展期(92.7%，38/41)。

图1 肿瘤细胞核大深染、不规则，胞质透亮或粉染，核仁明显 图2 肿瘤细胞AFP呈局灶阳性，MaxVison法 图3 肿瘤细胞Glypican-3呈阳性，MaxVison法 图4 肿瘤细胞SALL4呈阳性，MaxVison法 图5 肿瘤细胞HER-2呈胞膜强阳性，MaxVison法 图6 肿瘤细胞HER-2基因呈簇状扩增，FISH法

GAED的病理诊断并不困难，其具有经典的组织结构及免疫表型。有些病例细胞可以呈多角形，胞质嗜酸性。免疫组化除表达AFP、Glypican-3及SALL4外，还可表达肠上皮分化抗体(CDX2、CD10)和一些原始表型标志物(OCT4、NANOG、CLDN6和LIN28)等[4-5]，研究显示Glypican-3在GAED中的阳性率最高，约为83%[6-7]。分子遗传学上，约75%的GAED病例具有SALL4基因扩增[8]。从病理形态学上，主要需与具有透亮细胞的转移癌进行鉴别：(1)转移性肾透明细胞癌，肿瘤细胞表达RCC、CAIX、CD10及PAX8，与GAED不难区分。(2)转移性肝癌：肝细胞癌胞质一般嗜酸性，也可出现透亮细胞，虽然肿瘤细胞均表达Glypcian-3及AFP，但GAED除表达SALL4外，还可表达CK7、MUCIN5AC等胃源性标记，可资鉴别。(3)肝样腺癌：肿瘤细胞呈肝细胞样特征，瘤细胞呈条索状或器官样排列，核泡状，核仁明显，胞质嗜酸性，免疫表型与GAED类似，两者主要从形态学上进行鉴别。

本例GAED临床血清AFP明显升高，瘤细胞多形，胞质透亮或粉染，同时表达三种特有标记，其临床表现、HE形态及免疫表型都支持GAED的诊断；但其活检组织中同样存在明确的肠型腺癌成分，且与GAED瘤细胞存在过渡现象，两种形态瘤细胞的免疫组化标记基本相同，因此笔者猜测GAED可能是由肠型腺癌间变而来。另外值得注意的是，该例患者瘤细胞HER-2蛋白(3+)，FISH结果证实具有HER-2基因扩增。众所周知，HER-2阳性肿瘤如乳腺癌、胃癌及膀胱癌等的临床分期更高，更易出现淋巴结转移及远处脏器转移，患者的生存预期也将缩短。本例患者确诊时，已出现肝脏转移，肿瘤细胞形态比一般的GAED细胞更加多形性，Ki-67增殖指数高达95%则说明肿瘤增殖异常活跃。Fujimoto等[9]在一组包含334例胃癌的大样本研究中，发现GAED比一般的胃癌更易出现HER-2扩增，且两者差异具有统计学意义，同时HER-2阳性GAED更易发生远处脏器转移，展示了更强的侵袭性。有学者在研究HER-2与GAED的关系时，猜测HER-2基因可能位于GAED相关基因SALL4的上游通路，其扩增可能引起SALL4基因激活，引起SALL4蛋白表达增加，从而促使GAED的形成。

在胃腺癌中出现肠母细胞分化或HER-2基因扩增较少见，而两者同时发生的则更为罕见。与一般GAED相比，该种类型肿瘤更具侵袭性，预后更差，但有相当一部分患者可以从赫赛汀的靶向治疗中获益，使患者获得更好的生存期。本例患者随访6个月，前3个月接受替吉奥+赫赛汀、多西他赛+赫赛汀、依托泊苷+顺铂+赫赛汀等治疗后效果均不佳，后改用阿帕替尼治疗3个月，CT示胃部肿块基本消失，肝脏转移灶变化不大，现患者精神状态良好。目前，HER-2阳性GAED相关病例较少，有待于累积更多病例进行多中心、大数据分析。