肝先天性血管瘤3例临床病理分析

何毅辉，黄海建，陈志忠，江淑萍，陈小岩

肝血管瘤是血管源性良性肿瘤，占胎儿和新生儿肝肿瘤的60%，儿童肝肿瘤的15%[1]。传统上发生于儿童的肝血管瘤被称为婴儿型血管内皮细胞瘤(infantile hepatic hemangioendothelioma, IHHE)。近年随着人们对血管病变认识不断深入，WHO(2010)消化系统肿瘤分类根据儿童肝血管瘤对GLUT1的免疫反应，将其分为肝婴儿型血管瘤(hepatic infantile haemangioma, HIH)和伴毛细血管增生的肝血管畸形[2]。后者被国际脉管病变研究学会(the International Society for the Study of Vascular Anomalies, ISSVA)[3]认定为肝先天性血管瘤(hepatic congenital hemangioma, HCH)。其临床罕见，目前国内尚无相关病例报道。本文现报道3例HCH并结合文献对其临床特点、病理特征、诊断和鉴别诊断等进行分析，旨在提高临床和病理医师对其的认识水平。

1 材料与方法

1.1 临床资料收集2015年1月～2019年12月福建省立医院存档的3例HCH临床和病理资料。3例HCH患儿中男婴1例，女婴2例，年龄27～226天，平均142天；均于妊娠晚期产前超声检查发现肝占位；产后均表现为腹部包块、肝肿大，无黄疸、贫血、血小板减少、呼吸困难、心力衰竭和皮肤血管瘤。实验室检查均未见明显异常。超声示肝脏低回声团块，例2、3伴钙化。例1、2影像学示肝母细胞瘤，例3 CT检查示肝母细胞瘤，MRI示为IHHE。例2、3手术完整切除病变。例1行肝活检，病理证实为HCH，术后2个月给予普萘洛尔治疗，初始剂量为每天0.5 mg/kg，逐渐增加剂量至每天1 mg/kg维持(表1)。

1.2 方法标本均经10%中性福尔马林固定，常规脱水，石蜡包埋，4 μm厚连续切片，HE染色，光镜观察。免疫组化染色采用EliVision法，抗体包括CD31、CD34、FⅧRAg、Fli-1、ERG、GLUT1、D2-40、Ki-67、CKpan，均购自福州迈新公司。

2 结果

2.1 临床特点例1为活检标本，最大径1.2 cm，切面灰褐色，质中。例2、3为手术切除标本，均为单发病变，肿瘤最大径分别为13.1 cm和5.4 cm，无包膜，与肝组织分界尚清，切面呈灰白、灰褐色，海绵状外观，挤压见暗褐色液体流出。例2伴囊性变，最大径约4 cm。

2.2 病理检查肿瘤由大量增生的血管内皮细胞构成，管腔大小不一，以薄壁小血管为主(图1)。例1肿瘤细胞密集，呈实性排列伴裂隙状血管形成(图2)。例2、3局部肿瘤性血管呈海绵状(图3)。例2部分区域肿瘤形成乳头状结构突向血管腔(图4)。肿瘤细胞无非典型性，细胞较肥胖，胞质弱嗜酸，核呈类圆形或胖梭形，核染色质细腻，偶可见小圆形核仁，核分裂象罕见。肿瘤中可见残存的胆管和髓外造血。例1肿瘤细胞密度明显高于例2、3，例2、3间质纤维组织不同程度增生伴黏液变性，并可见出血、机化和钙化。

2.3 免疫表型瘤细胞CD31(图5)、CD34、FⅧRAg、Fli-1、ERG均呈阳性，GLUT1(图6)、D2-40均呈阴性，Ki-67增殖指数1%～5%。胆管上皮CKpan呈阳性。

2.4 随访3例患儿随访23～33个月，平均29个月。例2、3均无瘤生存，无肿瘤复发。例1患儿经药物治疗13个月后肿瘤体积缩小近90%。

3 讨论

长期以来，发生于儿童(尤其是婴幼儿)的肝血管瘤被称为IHHE。2007年Christison-Lagay等[4]为进行风险分层和管理，将婴幼儿肝血管瘤分为局灶性、多灶性和弥漫性，并建立国际肝血管瘤登记处。2012年Kulungowski等[5]总结国际肝血管瘤登记的经验，证实局灶性肝血管瘤在自然病史、临床特征、影像学和病理学特征等方面均不同于多灶性和弥漫性肝血管瘤。多灶性和弥漫性肝血管瘤被认为是皮肤婴儿型血管瘤的肝脏形式，被命名为HIH。局灶性肝血管瘤被发现是一组异质性病变，多表现为加速的退化，少数表现为病变持续存在，无进展或退化，作者认为前者为皮肤快速消退性先天性血管瘤(rapidaly involuting congenital hemangiomas, RICH)的肝脏形式，并推测后者可能是皮肤非消退性先天性血管瘤(non-involuting congenital hemangiomas, NICH)的肝脏形式。随后ISSVA将局灶性肝血管瘤定义为HCH，并根据其自然病史分为RICH和NICH[3]。2018年美国儿童血液肿瘤学会(ASPHO)发布了《肝血管瘤(婴儿性和先天性)评估和监测指导文件》[6]。

表1 3例肝先天性血管瘤的临床资料

图1 肿瘤性血管腔大小不一，以薄壁小血管为主 图2 肿瘤细胞密集，呈实性排列伴裂隙状血管形成 图3 肿瘤性血管呈海绵状，并可见残存的胆管上皮 图4 肿瘤形成乳头状结构突向血管腔，腔内可见髓外造血 图5 瘤细胞CD31呈阳性，EliVision法 图6 瘤细胞GLUT1呈阴性，EliVision法

HCH在子宫内增殖，多数于妊娠晚期行超声检查时被发现，部分见于妊娠中期，目前文献报道最早于孕16周被发现[7]。RICH通常在出生前或出生时达到峰值，随后进入消退期，常在13个月时体积缩小80%[6]，而NICH则不消退并与婴儿发育等比例增长[8]。本组例1在出生后第17个月肿瘤体积缩小近90%，符合RICH。例2、3因临床怀疑肝母细胞瘤而行肿物切除，故无法通过观察肿瘤消退进一步分型。

HCH占婴儿肝血管瘤的40%～50%，具有平衡的性别分布。在临床上常表现为腹部包块、肝肿大或者无症状，15.3%的患儿伴皮肤血管瘤[5]。可出现血清AFP轻度增高，研究认为是由于肿瘤附近或内陷于肿瘤的肝细胞分泌AFP导致的[9]。婴儿血清AFP存在生理性增高，如例1血清AFP达1 575 ng/mL，比成人明显增高，但与该年龄段血清AFP水平相比，其仍在正常范围内。

HCH超声常表现为单发的低回声团块，因为出血、纤维化、钙化和囊性变导致肿瘤内部回声不均。超声的异质性表现与钙化声像被认为是HCH的特征。当超声无法明确诊断时建议进一步行MRI检查。HCH在T1WI上与周边正常肝组织相比，呈低信号，在T2WI上呈高信号，动态增强扫描动脉期病灶边缘呈结节状明显强化，随后逐渐向中心填充对比，中央总是存在斑片状的低信号。

肿瘤直径0.5～14 cm不等，剖面呈灰白、灰褐色。形态学表现为肿瘤性血管内皮增殖。增殖期肿瘤细胞密度高，以实性为主，消退期肿瘤细胞密度降低伴间质纤维组织增生和黏液变性，并且随着病程的延长病灶中可见钙化、囊性变、出血、血栓形成等继发性改变，在本组中观察到肿瘤细胞密度和增殖指数随患儿年龄增大而降低。肿瘤性血管腔大小不一，以小血管为主，管腔不规则，管壁薄。血管内皮细胞肥胖，无非典型性。肿瘤中可见残存的胆管，并可见髓外造血。免疫组化标记肿瘤细胞表达血管源性标志物，不表达GLUT1。

HCH需与发生于婴儿尤其是新生儿的肝脏肿瘤鉴别：(1)HIH：好发于女性，病变为多灶性或弥漫性，常伴皮肤多发血管瘤，还可伴发消耗性甲状腺功能减退。肿瘤自然病史分为增殖和消退两个阶段，通常在出生后数周至6个月才进入增殖阶段，并且肿瘤消退比RICH缓慢，可长达数年。组织学形态与HCH有重叠，免疫组化标记肿瘤细胞表达GLUT1。(2)肝间叶性错构瘤：是胎儿和新生儿常见肿瘤，男性略占优势，多位于肝右叶，病变以囊性为主。肿瘤由扭曲的胆管和疏松、黏液变的间质成分构成，遗传学上存在t(11；19)(q13；q13.4)易位。(3)肝母细胞瘤：是胎儿和新生儿最常见的肝脏原发性恶性肿瘤，以男性好发，血清AFP比同龄期婴儿正常值显著增高。诊断主要依赖于肿瘤性上皮成分，即类似于胚胎或胎儿肝细胞的上皮细胞。(4)肝转移性神经母细胞瘤：神经母细胞瘤4S期患者主要转移至肝脏，在出生后的2个月内发生时，易被误诊为HCH。患儿尿儿茶酚胺代谢产物香草扁桃酸增高，经仔细查找原发部位，并结合组织形态学特征，可资鉴别。(5)婴儿绒毛膜癌：临床罕见，肿瘤起源于胎盘，经血道转移至婴儿。肝脏为最常受累器官，易被误诊为肝血管瘤[10]。但患儿血清和尿液β-HCG显著增高。镜下见病变出血、坏死显著，肿瘤细胞异型明显，核分裂象易见，可见合体滋养细胞分化的多核肿瘤细胞。

目前，HCH的发病机制仍未阐明，肿瘤遗传学研究较少，Miliaras等[11]在1例患有绒毛膜血管瘤和HCH的死婴中发现染色体2q13和7p21.1缺失。Picard等[12]的研究表明，在RICH和NICH中胰岛素样生长因子-2(insulin-like growth factor-2, IGF-2)低表达，而血管内皮生长因子受体-1(vascular epidemal growth factor receptor-1, VEGF-R1)高表达。这些研究仅限于个案报道，有待于积累更多的资料进行深入探讨。

目前，尚无证据证明药物治疗可促进HCH消退[3]。RICH在患儿出生后不久就自行消退；NICH不会自发消退，并可与患儿生长呈等比例增长，因此病变大者或有动静脉分流症状者需行外科手术切除。HCH总体预后良好，建议超声监测HCH至少1年，初始间隔为2周，每次稳定评估后间隔增加2周，直到超声连续2次显示稳定的大小[6]。