炙甘草汤加减治疗消化道肿瘤癌因性疲乏32例*

顾刚寿，崔淑娟，李成彪，潘 铭，雷金花

(1.武威市人民医院肿瘤内科，甘肃 武威 733000； 2.武威市凉州医院神经内科，甘肃 武威 733000)

由癌症或反复抗癌治疗引起的癌因性疲乏(cancer-related fatigue，CRF)被定义为是一种身体、情感或认知的疲劳，并干扰日常的功能[1]。CRF会消极地改变患者的情绪、注意力、工作能力、接受治疗的意愿、日常生活和安全等来影响疾病的进展和患者的生活质量。根据先前的研究，约80%的接受化疗或放疗的癌症患者报告了疲乏[2]。接受手术、化疗的患者经历了各种症状，这些症状直接和间接地影响疲乏，也会对治疗后的康复产生负面的影响[3]。CRF的发病机制尚不完全明了，可能与炎性因子介导的免疫反应、下丘脑—垂体—肾上腺轴失调、肌肉ATP代谢异常、24 h节律失调和5-羟色胺失调等相关[4-5]，但这些机制的循证医学证据尚不足。目前，CRF不是医学界的关注的研究热点，这可能与其不需紧急救治、不危及生命有关。然而，研究表明，CRF的改善对癌症患者生活质量有积极的影响[6]。改善CRF的药理学干预措施如精神刺激剂(哌甲酯)和膳食补充剂(辅酶Q10、l-肉碱、瓜拉那)已在临床试验中，但是否能改善CRF仍存在争议[7-8]。2019年1月—2020年5月，笔者采用炙甘草汤加减治疗CRF患者32例，探讨CRF与皮质醇的关系，总结报道如下。

1 一般资料

选取就诊于武威市人民医院、处于康复期的胃癌或结直肠癌患者58例，将符合CRF诊断标准、中医辨证为气血两虚证的32例患者组成治疗组，将无CRF的患者26例组成对照组。所有入组的胃癌或结直肠癌患者均经组织病理学确诊，并经过有效的抗癌综合治疗，处于康复期。治疗组32例，男20例，女12例；年龄45～73岁，平均(63.94±7.83)岁；胃癌18例，结直肠癌14例；临床分期为Ⅱ期12例，Ⅲ期20例。对照组26例，男12例，女14例；年龄43～78岁，平均(63.56±8.43)岁；胃癌16例，结直肠癌10例；临床分期为Ⅱ期8例，Ⅲ期18例。两组患者一般资料对比，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。此项研究已经武威市人民医院医学伦理委员会审查批准(2019026)。

2 病例选择标准

2.1 西医诊断标准

按照《癌因性疲乏》[9]中ICD-10癌因性疲乏的诊断标准[9]。

2.2 中医辨证标准

按照《中药新药临床研究指导原则》[10]中气血两虚证的诊断标准。主症：神疲，乏力，气短，面色淡白或萎黄，心悸，头晕眼花。次症：自汗，懒言，手足麻木，失眠，舌淡，脉虚或细。符合主症3项，或主症2项、次症2项，即可诊断。

3 试验病例标准

3.1 纳入病例标准

①可独立完成调查量表，年龄>18岁者；②经病理学确诊的胃癌或结直肠癌患者；③经综合抗癌治疗(手术、化学治疗及放射治疗等)，按实体瘤疗效评价标准(RECIST 1.1版)[11]评价为完全缓解者；④知情同意并签署知情同意书者。

3.2 排除病例标准

①有内分泌或异位内分泌病史者；②贫血或营养不良者；③妊娠或哺乳期妇女；④合并重要脏器功能严重不全者。

4 治疗方法

对照组不予治疗。治疗组给予炙甘草汤加减治疗。药物组成：炙甘草15 g，桂枝10 g，党参10 g，生地黄50 g，阿胶6 g，生姜10 g，麦冬10 g，麻仁15 g，大枣15枚。加减：伴失眠者，加酸枣仁30 g、夜交藤15 g；伴癌痛者，加酸枣仁30 g、延胡索15 g；脱发者，加鹿角胶10 g、何首乌10 g；呕吐，加半夏10 g、紫苏叶10 g；便秘者，加大黄6～10 g、白芍15 g。1 d 1剂，水煎,取汁约400 mL，分早晚2次温服。4周为1个疗效，治疗1个疗程。

5 观测指标及方法

5.1 疲乏状况

采用多维疲乏症状量表-简化版(MFSI-SF)和疲劳症状量表(FSI)[12-13]于治疗前后对两组进行疲乏状况评测，并记录相应的分值。MFSI-SF用0～4计分，分值越高表示程度越重。从整体、心理、情绪、生理和精力5个方面评分，总分为前4项积分之和减去精力积分。FSI有14个评测指标，均为10分制，第1～4项之和为疲乏程度积分，第5～11项之和为疲乏对生活的影响积分，最后3项之和为疲乏时间积分，各项积分之和为FSI总积分。

5.2 血清皮质醇水平

两组均在上午8时空腹采血，以直接化学发光免疫分析法测定血清皮质醇水平,正常值为147.3～609.3 nmol /L。皮质醇测定试剂盒为美国西门子医学诊断股份有限公司产品，批号10994924；ADVIA Centaur XP全自动化学发光免疫分析系统为美国西门子医学诊断股份有限公司产品。

6 统计学方法

7 结 果

与治疗前对比，治疗组治疗后MFSI-SF评分、FSI评分均降低，血清皮质醇水平升高，差异有统计学意义(P<0.05)。治疗组治疗前的MFSI-SF评分、FSI评分较对照组高，血清皮质醇水平较对照组低，差异有统计学意义(P<0.05)；治疗后，与对照组对比，差异无统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 两组消化道肿瘤癌因性疲乏患者MFSI-SF评分、FSI评分和血清皮质醇水平对比

8 讨 论

癌因性疲乏在恶性肿瘤患者中普遍存在。国外的调查研究[14]显示，接受抗肿瘤治疗的恶性肿瘤患者中有80%出现CRF；在继发恶性肿瘤患者中，CRF患病率>75%。对癌症康复期患者的调查研究[15-16]发现，疲乏是此类患者抗肿瘤治疗结束后最具破坏性的一种症状。长久的疲乏使患者生活质量下降，无法充分参加使生命有意义的活动。CRF也可影响治疗后恢复工作所需的时间，甚至比通常可通过药物治疗的疼痛、恶心和呕吐更令人痛苦。CRF的具体发病机制还不完全明了，可能涉及多种生理和生化系统的失调。目前，提出的假说有炎性因子介导的免疫反应、下丘脑—垂体—肾上腺轴失调、肌肉腺苷三磷酸代谢异常、24 h节律失调和5-羟色胺失调等。这些假说在某种程度上是基于慢性疲劳综合征的研究基础上得出的，为研究CRF开拓了思路，提供了方向。下丘脑—垂体—肾上腺轴在调节人体生命活动方面有着非常关键的作用，肾上腺皮质是其作用的最终靶组织。肾上腺皮质合成和分泌的皮质醇可反映肾上腺皮质的功能状态，同时也可反映肾上腺轴的生理功能状态。如果皮质醇缺乏，可出现包括消化系统、神经及内分泌系统等多系统的临床症状。

于硕[17]通过建立CRF动物模型来研究皮质醇在CRF中的作用，结果显示疲乏组裸鼠的皮质醇水平低于对照组，探讨了皮质醇在CRF发生机制中的作用，即CRF的发病与下丘脑—垂体—肾上腺轴的功能紊乱有相关性。李征[18]探讨了CRF与神经内分泌的相关性，其以康复期肺癌患者为研究对象，测定其血清皮质醇含量，结果显示疲乏患者的血清皮质醇含量较对照组低(P<0.05)，且激素补充疗法能改善肺癌患者的疲乏状态。

CRF的临床表现与中医学“虚劳”相似。虚劳出自《金匮要略》，是因劳伤导致的慢性衰弱性疾病的总称，是一个慢性消耗性的疾病。国医大师陈潮祖教授有一个观点[19]，即所有的临床问题和临床现象都可以回归到气、血、津、液、精的盈虚和通滞上面来进行考察。也就是说，临床上所见到的各种临床表现及病理的特征都可以从气、血、津、液、精5类基础物质来进行研究。这5类基础物质是人体的正气所在。虚劳就是气、血、津、液、精整体的下降，而非某一类物质的下降，进而导致五脏六腑功能的整体的下降或失调。那么CRF跟虚劳病是不是有相似或相同的病机呢？CRF与癌症本身或癌症的治疗相关。癌症本身就是一个消耗性疾病，癌症的治疗如手术、化学治疗、放射治疗都会导致气、血、津、液、精的亏虚；而CRF的主要症状就是疲乏、倦怠，同时会伴随食少、纳呆、恶心、大便或干或溏、心悸、失眠、多汗等。

虚劳病和CRF都可以概括为气、血、津、液、精，以及五脏六腑功能的整体下降或者是失调，正是基于此共同的病机，为CRF的治疗提供了思路和借鉴。炙甘草汤的组方契合CRF的病机，可将其作为治疗CRF的主方。炙甘草汤可从整体上治疗气、血、津、液、精的不足或失调，以恢复五脏六腑的功能。以党参配伍炙甘草、桂枝，益气温阳。生地黄配伍火麻仁、阿胶，滋阴养血，可解决CRF患者常出现的贫血、便秘等。补精方面，用生地黄、阿胶、党参，精血同源。补津液以生地黄配麦冬，蕴含增液汤之意。失眠者，加酸枣仁、夜交藤养血宁心安神以助眠；癌痛者，加酸枣仁、延胡索，酸枣仁的镇静作用和延胡索的镇痛作用可缓解癌痛；脱发者，加鹿角胶、何首乌补益精血；呕吐者，加半夏、紫苏叶宽中止呕；便秘者，加大黄、白芍养阴清热通便。

本研究结果显示，炙甘草汤能有效缓解消化道肿瘤患者CRF症状，并能提高CRF患者的血清皮质醇水平。通过中医药的干预性试验，进一步证实了康复期消化道肿瘤患者的疲乏与皮质醇的相关性，同时也为CRF的治疗提供了一条新的临床思路。限于医学伦理学及患者自身意愿等原因，该干预性研究无法设置安慰剂对照，导致结果可能会受到研究对象心理因素的影响。