中重度颅脑损伤患者28 d死亡影响因素分析及NLR联合GCS评分对其28 d死亡预测价值

练 皎，刘文科

颅脑损伤(traumatic brain injury,TBI)是由于创伤和暴力打击等因素导致的脑组织损伤，为引起脑结构和功能紊乱的危重性疾病，可造成颅内出血、脑水肿、脑疝和脑移位等，具有较高的致死率和致残率[1-6]。有回顾性分析结果表明，重度TBI患者短期病死率为22%～40%，致残率高达50%以上[7-9]。即使短期存活，TBI导致的颅内出血患者1年内病死率可高达60%[10-12]。因此，早期评估TBI病情严重程度，并预测患者转归，及时进行分层管理，对改善TBI预后具有重要的临床意义。格拉斯哥昏迷量表(Glasgow coma scale,GCS)是评估脑组织损伤患者意识水平最常用的评分系统，在临床应用中的价值已得到证实，但由于TBI患者预后受多种因素的影响，故单独采用GCS评分对其预后的预测价值有限[13-14]。近年来临床研究不断证实，炎症反应导致的炎性损伤在TBI病情进展中发挥重要作用。中性粒细胞与淋巴细胞比值(neutrolphil to lymphocyte ratio,NLR)是新型炎症反应标志物，炎症反应时其显著升高，具有较高的敏感度，且检测方便、快捷，已广泛用于脓毒症[15]、急性呼吸窘迫综合征[16]和脑出血[17-18]等危重症病情严重程度及预后评估，但在TBI中应用的较少。本研究探讨中重度TBI患者28 d死亡影响因素及NLR联合GCS评分对其28 d死亡的预测价值，现报告如下。

1 对象与方法

1.1研究对象 回顾性分析2017年3月—2020年3月成都上锦南府医院神经外科诊治的符合纳入及排除标准的628例中重度TBI的临床资料。628例中男480例，女148例；年龄26～73(46.23±18.35)岁；受伤原因：交通事故伤380例，坠落伤158例，暴力损伤90例。

1.2纳入及排除标准 纳入标准：①经MRI和CT等影像学检查证实为TBI；②中重度TBI，GCS评分≤12分；③受伤至入院时间<4 h；④患者和(或)其家属签署相关知情同意书。排除标准：①入院时已死亡患者；②除TBI外，存在其他致命伤害患者；③合并肿瘤患者；④近期持续感染患者；⑤免疫功能异常或近期使用免疫抑制剂患者；⑥既往有颅内病变患者；⑦精神异常患者；⑧不配合治疗患者。

1.3研究方法

1.3.1基本资料收集：通过电子病历系统收集入选患者入院24 h内临床资料：①一般资料：性别、年龄、体质量指数(BMI)和合并疾病(高脂血症、高血压病、糖尿病、冠心病和慢性肾脏病)；②入院时生命体征：体温、血压、心率和呼吸频率；③入院时实验室检查结果：血糖、血常规、NLR、白蛋白、血红蛋白、纤维蛋白原、活化部分凝血酶原时间、C反应蛋白、血肌酐和总胆红素；④治疗情况：急诊手术治疗；⑤受伤情况：受伤原因、瞳孔对光反应、中线移位和环池状态；⑥各系统评分：GCS和急性生理学及慢性健康状况评分系统Ⅱ(APACHEⅡ)评分。

1.3.2GCS评分：GCS评分内容包括睁眼反应(1～4分)、言语反应(1～5分)和肢体运动(1～6分)，总分15分，得分越低表示病情越重，GCS评分12～15分为轻度，9～12分为中度，3～9分为重度[19]。

1.3.3NLR：所有入选患者入院后采集静脉血5 ml，应用贝克曼AU5800全自动生化分析仪检测血清中性粒细胞和淋巴细胞，计算NLR，试剂盒购自北京碧云天生物技术有限公司，严格按试剂盒说明书进行操作。

1.4治疗方法 对所有入选患者均严密监测生命体征，保证呼吸通畅，依据TBI救治指南[20]进行治疗，包括降低颅内压、减轻脑水肿、保护心肺功能，以及对各系统并发症进行对症治疗等；如有必要，可行手术治疗。

1.5研究终点 本研究的研究终点为患者28 d生存情况。根据28 d生存情况，将628例中重度TBI分为病死组112例(17.83%)和存活组516例(82.17%)。

2 结果

2.1一般资料比较 两组男性所占比例、年龄、BMI及合并高脂血症、高血压病、糖尿病、冠心病、慢性肾脏病所占比例比较差异均无统计学意义(P>0.05)，见表1。

表1 中重度颅脑损伤28 d病死和存活两组一般资料比较

2.2入院时生命体征及实验室检查结果比较 病死组入院时NLR、活化部分凝血酶原时间和C反应蛋白高于存活组，血红蛋白低于存活组，差异有统计学意义(P<0.01)，见表2。

表2 中重度颅脑损伤28 d病死和存活两组入院时生命体征及实验室检查结果比较

2.3治疗、受伤情况及各系统评分比较 病死组急诊手术治疗、坠落伤、瞳孔对光反应双阴、中线移位>5 mm、环池受压所占比例及APACHEⅡ评分均高于存活组，GCS评分低于存活组，差异有统计学意义(P<0.05或P<0.01)，见表3。

2.4中重度TBI患者28 d死亡影响因素多因素Logistic回归分析 以上述单因素分析差异有统计学意义的指标为自变量，中重度TBI患者28 d生存情况为因变量进行多因素Logistic回归分析，结果显示NLR>10.36、中线移位>5 mm和环池受压是中重度TBI患者28 d死亡的危险因素，GCS评分9～12分是中重度TBI患者28 d死亡的保护因素(P<0.01)，见表4。

2.5NLR、GCS评分及NLR联合GCS评分对中重度TBI 28 d死亡预测价值 ROC曲线分析结果显示，NLR联合GCS评分预测中重度TBI 28 d死亡的曲线下面积(AUC)为0.892高于NLR、GCS评分单独预测中重度TBI 28 d死亡的AUC 0.745和0.827，且敏感度和特异度均较高，详见图1和表5。

表3 中重度颅脑损伤28 d病死和存活两组治疗、受伤情况及各系统评分比较

表4 中重度颅脑损伤患者28 d死亡影响因素多因素Logistic回归分析

图1 NLR、GCS评分及NLR联合GCS评分对中重度颅脑损伤28 d死亡预测价值ROC曲线

3 讨论

有调查显示，全球每年发生TBI人数超过5000万，主要原因为交通事故伤、坠落伤及暴力损伤等，可引起感染、意识障碍、脑功能损伤及死亡，特别是中重度TBI病情危急、进展迅速，即使手术治疗，致死、致残率仍较高，已成为重症监护室患者死亡的主要原因之一[21-24]。王旭等[25]对42例TBI的临床资料进行回顾性分析，结果显示预后不良率为42.86%。倪萌等[21]报道150例TBI，住院期间预后不良111例(74.00%)。张传东等[26]对60例重度TBI进行调查显示30 d病死率为21.67%。陈华辉等[27]对264例TBI的临床资料进行回顾性分析，发现早期病死率为12.88%，其中中度TBI占3.77%，重度TBI占26.67%。本研究628例中重度TBI 28 d病死率为17.83%，此结果介于上述报道之间。分析不同研究间TBI患者预后差异较大的原因包括：①纳入患者病情不同，如张传东等[26]的研究纳入的均为重度患者，王旭等[25]的研究纳入的包括轻、中和重度患者，陈华辉等[17]的研究纳入的为中重度患者；②研究终点不同，如倪萌等[21]和王旭等[25]研究终点为预后不良(GCS评分1～3分)，而张传东等[26]和陈华辉等[27]的研究终点为患者早期死亡；③患者基础状况不同，如年龄、合并疾病等不同或医院接诊能力存在差异；④样本量不同，上述研究多数为小样本量研究，研究效能较低，本研究样本量相对较大，结果可信度增高。中重度TBI病情凶险，及时对患者病情客观、准确评估，进行危险分层，早期干预和治疗是改善预后的关键。

GCS评分是临床应用最广泛的脑功能障碍评价系统，内容涵盖睁眼反应、言语反应和肢体运动3个方面，得分范围为0～15分，其中GCS评分<3分提示存在脑死亡，3～9分为重度[28]。林丽春[29]的研究报道认为，GCS评分降低是重症TBI患者肺部感染的独立危险因素。赵颖超等[30]在对心脏骤停患者的研究中发现，GCS评分≤6分者发生神经功能恶化的风险是GCS评分>6分者的6.817倍；ROC曲线分析结果显示，GCS评分对神经功能变化的预测价值及敏感度、特异度均高于APACHEⅡ评分。季云等[31]比较GCS与全面无反应性量表(FOUR)在重症监护室患者中的应用价值发现，GCS能有效评估其意识障碍程度，并预测患者短期预后，且所需时间与FOUR相当。陈华辉等[27]的研究中对影响TBI患者预后的因素进行多因素Logistic回归分析，结果表明相对于GCS评分>8分而言，GCS评分≤8分的TBI患者早期死亡的风险增加12.47倍。本研究单因素分析结果显示，病死组GCS评分低于存活组，经多因素Logistic回归分析校正了其他干扰因素后发现GCS评分9～12分是中重度TBI患者28 d死亡的保护因素，与Epstein等[32]的报道一致。分析其可能原因：①GCS评分包含的言语反应、睁眼反应及肢体运动均与神经功能关系密切，其评分较低可间接说明患者神经功能损伤较严重，患者出现意识障碍和严重感染等，预后不良[30,33]；②GCS评分与CT等影像学检查一致性较好，呈显著正相关，而后者可准确评估TBI患者脑损伤程度[34]。

表5 NLR、GCS评分及NLR联合GCS评分对中重度颅脑损伤28 d死亡预测价值ROC曲线分析结果

GCS评分也存在一定局限性，如TBI预后相关因素不仅包括意识状况，还包括年龄、营养状况[16]和炎症反应[10]程度等，且重度TBI患者多需气管插管，而GCS评分无法准确反映病情变化[35]。急性炎症反应是导致TBI进展的主要原因之一。脑组织损伤后，血脑屏障完整性破坏，中性粒细胞大量释放并聚集、浸润至损伤部位，释放多种炎性因子进一步引起炎症损伤，而淋巴细胞早期无明显升高，且炎症损伤及交感神经兴奋可介导淋巴细胞凋亡、数目减少，综合原因可导致NLR升高[36]。NLR可反映特异性、非特异性炎症反应，炎症反应越严重，其水平越高，且与常规炎性因子C反应蛋白相比，NLR受干扰因素少，敏感度和特异度较高，已成为现临床应用广泛的新型炎症反应标志物[36]。Wang等[37]对224例急性脑出血进行研究显示，多因素分析校正了患者年龄和入院时间等因素后，入院时NLR升高是急性脑出血30 d死亡的独立危险因素。杨小旺等[38]研究显示，入院时NLR升高的急性脑出血患者3个月预后不良的风险较入院时NLR正常的急性脑出血患者增加38.9%。蒋敏等[39]和贾维建等[40]的研究也得出了类似结果，入院时NLR升高可不同程度增加急性脑出血患者预后不良的风险。张小兵等[41]对105例TBI的研究中，以NLR 4.12为最佳截断值时，其升高者6个月预后不良率高达93.6%，敏感度、特异度分别为85.7%、81.6%。本研究单因素分析结果显示，病死组入院时NLR高于存活组，进一步行多因素Logistic回归分析结果显示，NLR>10.36是中重度TBI患者28 d死亡的危险因素，与上述报道结果一致。分析其可能机制：①大量中性粒细胞趋化至脑损伤部位不仅分泌过量活性氧，引起持续氧化损伤，且释放多种蛋白酶，兴奋性毒性和氧-糖剥夺诱导的中性粒细胞可加剧神经元死亡[17,42]；②中性粒细胞损伤或死亡后其内容物可刺激小胶质细胞分泌毒素，进一步加重TBI；③淋巴细胞参与体液免疫及细胞免疫，其数目减少可降低机体防御功能，诱发全身感染和脓毒症等，增加短期死亡风险[43]。

然而，NLR仅反映炎症反应程度，并不能综合反映TBI患者神经损伤。NLR联合GCS评分应用于TBI患者既可反映患者意识水平(神经损伤)，又可提示炎症损伤，弥补二者单独应用的不足。刘健羽等[44]报道显示，入院时NLR是重度TBI 6个月预后不良的危险因素，并将年龄、入院时NLR及GCS评分作为自变量构建预测模型，发现入院时NLR预测重度TBI患者6个月预后不良的AUC为0.853。以往文献尚未见NLR联合GCS评分对TBI患者早期死亡预测价值的相关研究。本研究ROC曲线分析结果显示，NLR联合GCS评分预测中重度TBI 28 d死亡的AUC为0.892高于NLR、GCS评分单独预测中重度TBI 28 d死亡的AUC 0.745和0.827，且敏感度和特异度均较高，提示NLR联合GCS评分对中重度TBI 28 d死亡的预测价值较高。

当然，本研究也存在一定局限性：①单中心研究，且为回顾性分析，信息收集可能存在偏倚；②未对远期预后进行分析；③NLR和GCS评分预测中重度TBI早期死亡的最佳截断值实际临床意义需进一步研究。

综上所述，NLR>10.36、中线移位>5 mm及环池受压是中重度TBI患者28 d死亡的危险因素，GCS评分9～12分是中重度TBI患者28 d死亡的保护因素。NLR联合GCS评分对中重度TBI患者28 d死亡具有较高预测价值。