肝素对脓毒症患者外周血炎症因子及凝血功能的影响

王 袁 王 玲 王立民 韩晓庆 黄 超 王红阳 张盼盼

华北理工大学附属医院呼吸内科 河北唐山 063000

脓毒症是各种感染引发的全身性炎症反应，也是诱发脓毒性休克、弥漫性血管内凝血(DIC)及多器官功能障碍综合征(MODS)的重要原因，具有极高的病死率[1]。脓毒症患者几乎均伴有凝血紊乱。已有研究表明凝血系统的紊乱及过度的炎症反应在脓毒症的发生发展过程中发挥着重要的作用[2]。肝素是一种抗凝血酶Ⅲ(ATⅢ)依赖性凝血酶抑制剂。本研究旨在观察小剂量普通肝素对脓毒症患者外周血炎症细胞因子及凝血功能的影响，以探讨肝素对脓毒症患者抗炎、抗凝作用的可能机制。

1 对象与方法

1.1研究对象 选取2018年1月～2019年12月华北理工大学附属医院呼吸内科收治的因肺炎导致的脓毒症且伴有凝血功能异常的患者100例。其中男54例，女46例；年龄50～78岁，平均(63±7.6)岁；均符合中国医师协会急诊医师分会指定的中国脓毒症/脓毒性休克急诊治疗指南(2018)中脓毒症诊断标准[3],且均无肝肾功能障碍、心功能不全、高血压、糖尿病等疾病。按照两组患者入院顺序、性别、年龄、序贯器官衰竭评分(SOFA)等一般资料均衡可比的原则分为观察组和对照组，各50例。

1.2治疗方法 两组患者均给予针对原发病的抗感染治疗以及营养、补液及对症支持治疗。观察组患者在入院后即给予肝素50mg/d，加生理盐水稀释至48mL，持续静脉泵入24h，连续应用5d。

1.3观察指标 分别于治疗前及治疗后3、5d采集外周血5mL，检测C-反应蛋白(CRP)采用免疫比浊法(贝克曼库尔特公司，型号：IMMAGE 800)，采用全自动生化分析仪(贝克曼库尔特公司，型号：AU5800)测定降钙素原(PCT)含量。荧光免疫法检测D-二聚体(D-D)含量，凝固法检测纤维蛋白原(Fib)、凝血酶原时间(PT)、部分活化凝血酶原时间(APTT)， 检测仪器为Stago公司的STAR Max血凝仪。

2 结果

2.1两组患者治疗前后CRP、PCT水平比较 治疗前两组患者血清CRP、PCT水平差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后同一时间点，观察组患者血清CRP、PCT水平较对照组明显降低，差异具有统计学意义(P<0.05)，见表1。

表1 两组患者血清CRP、PCT水平变化的比较

2.2两组患者治疗前后凝血功能比较 治疗前两组患者D-D、PT、APTT、 Fib水平差异无统计学意义(P>0.05)。与治疗前比较，治疗3d后两组患者血中D-D、PT、APTT均有所降低，Fib有所升高，但以观察组变化更为显著。与对照组治疗后相比，观察组D-D、PT、APTT降低，FIB升高，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表2。

表2 两组患者治疗前、治疗3d后凝血功能的比较

3 讨论

脓毒症的发病机制复杂，涉及到炎症、凝血、免疫等一系列因素[4-5]。15%～30%的脓毒症患者PT或APTT延长，>95%的脓毒症患者尿纤维蛋白原降解产物(FDP)升高，90%的脓毒症患者出现抗凝血酶(AT)、蛋白C(PC)等生理性抗凝物质减低。约35%的脓毒症患者符合DIC的诊断标准。脓毒症发生过程中，凝血功能障碍、微血管内血凝块形成，可导致组织低灌注及组织细胞氧代谢发生障碍，造成MODS。在脓毒症诊断标准中，SOFA评分中凝血功能占据着重要的地位。脓毒症发生凝血功能异常机制如下：脓毒症时内皮细胞表面的多糖包被受到破坏，内皮细胞通透性增加，粘附分子暴露并与血细胞结合，促进白细胞的粘附、滚动，血管内皮细胞受损，进一步释放促炎因子和促凝因子；在促炎因子的作用下，单核细胞、内皮细胞表达组织因子，启动外源性凝血途径。

关于脓毒症的抗凝治疗自2003年开始一直是研究的热点。2003年北美和欧洲研究并未见到组织因子途径抑制物(IFPI)改善脓毒症的病死率的作用[6]；2011年全球随机对照实验研究同样证实IFPI并无降低重症社区获得性肺炎病死率的作用[7]；2012年PROWESS SHOCK显示活化蛋白酶C(APC)并不能降低感染性休克患者的病死率[8]，因而2012年拯救脓毒症运动指南不推荐APC用于脓毒症的治疗；2016年的荟萃分析显示AT并不能降低包括脓毒症和DIC在内的重症患者的病死率，且能够增加出血风险，因而在2016年拯救脓毒症运动指南中反对使用AT。所以找到合适的抗凝药物对于脓毒症的治疗及预后极为重要。肝素是传统的抗凝药物，除了具有抗凝作用还具有广泛的抗炎作用，可调节多种炎症信号通路抑制炎症介质释放[9]，减轻炎性细胞因子对脏器的损伤。具体机制如下：①肝素可抑制白细胞粘附和聚集；②抑制补体系统的激活和血小板活化因子的产生；③保护血管内皮上的多糖包被[10]，使血管内皮细胞免受趋化因子、组胺、细菌内毒素及氧自由基的损伤[11]。

CRP及PCT均为评价脓毒症病情的主要指标[12]。PCT是来源于甲状腺细胞合成的一种肽类物质，当机体遭遇感染时，PCT会在短时间内异常升高，可用于反映脓毒症的病情严重程度及预后[13]。CRP 是人体被细菌感染或组织损伤后反应最为敏感的一种急性时相蛋白，由细胞因子IL-6 诱导肝细胞合成；CRP主要生物学功能是通过与配体结合，激活补体和单核巨噬细胞系统，将载有配体的病原体清除从而参与机体的抗炎反应。血清CRP 水平升高能够代表炎症的急性加重，其水平高低可敏感地反映脓毒症感染的严重程度[14]。

本研究显示，观察组患者外周血中CRP及PCT的水平显著降低。从而表明脓毒症患者应用普通肝素有利于调控炎症反应，抑制炎症风暴，减轻炎症反应对各个脏器的损伤。脓毒症后凝血系统活化继发纤溶亢进，引起D-D升高，PLT 、Fib降低，机体代偿后延长 PT 、APTT，导致凝血系统异常。本研究结果提示观察组治疗后D-D、PT、APTT降低，Fib升高，提示肝素能纠正脓毒症患者凝血功能障碍、改善微循环。理想的抗凝药物效果是重建脓毒症炎症及凝血的平衡，并且不干扰机体对抗感染的免疫防御机制，肝素是一个优先的选择。