针刺治疗卒中后抑郁的机制研究概况

张 茜 韦仕恒 李 斌

云南省文山壮族苗族自治州中医医院，云南 文山 663099

卒中后抑郁(Post-stroke depression，PSD)是指发生于脑卒中后，表现出卒中症状以外的一系列以情绪低落、兴趣缺失为主要特征的情感障碍综合征，常伴有躯体症状[1]。本病在卒中任何时期都可能发生，发病率高达33%[2]，严重影响患者肢体功能恢复和生存质量，增加患者致残率和病死率[3]，为家庭和社会带来沉重负担。因此，研究本病的治疗及起效机制具有重要的实际意义，目前PSD的治疗主要包括口服抗抑郁药物、中药、针灸、音乐疗法、高压氧、神经电刺激等疗法，其中针刺疗法疗效明显、安全可靠、不良反应小，已被临床广泛采用，但是其作用机理尚不明确。所以本文对近年来针刺治疗卒中后抑郁的机理研究进行综述，以期为后续研究提供参考。

1 针刺治疗PSD的机理研究

PSD的发生是诸多因素共同作用于人体的结果，其产生机制复杂，尚无明确定论。现有提出的关于PSD的发生主要包括生物学和社会心理学两大机制[4]。主要包括神经解剖学、神经递质、神经内分泌、氧化应激反应、神经营养因子、炎症反应及社会心理学等方面[5]，目前研究热点主要集中于神经递质、神经内分泌、神经营养因子及炎症反应等方面。

1.1 针刺对神经递质的调节

1.1.1 单胺类神经递质 单胺类神经递质包括5-羟色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT)、多巴胺(dopa-mine，DA)、去甲肾上腺素(NE)、5-羟色胺1A受体(5-HT1AR)、去甲肾上腺素α2受体(NEα2R)、5-羟基吲哚乙酸(5-hydroxyindoleacetic acid，5-HIAA)等，研究[6-8]显示PSD的发生与中枢单胺类神经递质系统功能失调有关，其中5-HT、NE浓度的减低是最主要的原因，也是目前单胺类神经递质研究的热点。李思等[9]基于血浆5-HT变化，采用养血柔肝针法治疗卒中后抑郁，对照组采用口服盐酸氟西汀治疗，结果观察组总有效率90.0%，患者血浆中5-HT含量明显高于对照组；孙培养[10]发现“通督调神”针法能改善抑郁模型大鼠行为，修复大鼠海马神经元的损伤，起效机制考虑与其上调海马组织中单胺类神经递质(NE、5-HT、DA)含量有关；王娴等[11]将136例PSD患者随机分为研究组和对照组，结果研究组患者血浆中5-HT、DA含量明显高于对照组，表明通督治郁针法可显著改善患者抑郁症状及脑神经功能缺损，其作用机制考虑与神经递质的调节有关；章显宝等[12]通过研究发现针刺百会、风府、神门、太冲穴能降低神经递质5-HT1AR、NEα2R在PSD大鼠脑内的表达量，进而提高大鼠脑内5-HT和NE的含量达到抗抑郁作用。

1.1.2 氨基酸类神经递质 氨基酸类神经递质广泛存在于中枢神经系统内，谷氨酸(GLU)和γ-氨基丁酸(GABA)分别是其中最重要的兴奋性和抑制性神经递质，卒中发生后，可导致氨基酸类神经递质发生改变，从而加重情志障碍的症状[13]。研究[14]发现PSD患者谷氨酸水平的升高变化与抑郁程度成正比。朱婷婷[15]采用通督治郁针法治疗PSD，与盐酸氟西汀药物组进行比较，结果两组患者血清GABA含量较治疗前升高，因此针刺作用机制可能与调高血清GABA水平有关；纪倩等[16]通过动物实验研究认为，电针可通过增加海马区兴奋性氨基酸转运体EAAT1、EAAT2 mRNA的表达，改善谷氨酸循环，维持中枢神经系统谷氨酸生理浓度及清除细胞外过量谷氨酸，发挥抗抑郁作用。

1.2 针刺对神经内分泌的影响 在神经内分泌机制中，目前研究认为PSD的发生主要与下丘脑-垂体-肾上腺轴(HPA)、下丘脑-垂体-性腺轴(HPG)、下丘脑-垂体-甲状腺轴(HPT)的异常失衡有关，卒中后，患者机体处于应激状态，HPA轴兴奋性增高，分泌亢进，引起血浆中的糖皮质激素水平升高，造成大脑神经元持续损害，进而对患者的情绪、思维等造成影响，诱发PSD的发生[17-18]。肖夏等[19]认为抑郁大鼠HPA轴呈亢进激活状态，针刺可下调CRH、ACTH、CORT水平，干预中枢和外周HPA的各环节，进而产生良好的抗抑郁作用。史榕荇等[20]发现针刺百会、印堂、风池、肾俞等穴，可以降低抑郁大鼠体内肾上腺皮质激素分泌，减低激素异常升高对脑细胞的损害，纠正HPA轴亢进，发挥抗抑郁作用。本文通过查阅文献发现，近年在神经内分泌机制的研究中，HPA轴是讨论热点，仅有少数文章分析了PSD与HPT轴、HPG轴之间的关系，而针刺对HPT、HPG轴的机理研究尚少，故未来可考虑从HPG、HPT轴来探讨针刺治疗PSD的起效机制。

1.3 针刺对氧化应激损伤的调节 氧化应激反应是指机体受到外界不良刺激造成体内氧化还原系统失衡，由此产生过量的活性氧化物质如过氧化氢(H2O2)、一氧化氮(NO)及丙二醛(MDA)等在体内堆积，从而引起对机体的损害过程[21-22]。脑卒中后，患者面对突如其来的疾病、生活能力的下降以及社会地位的变化，体内的氧化和抗氧化系统平衡被打破，清除活性氧化物质的抗氧化酶如超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽(GSH)含量减少，总体抗氧化能力下降，氧化产物增多，进而引发神经发生毒性反应和神经元细胞凋亡，导致抑郁发生[23-25]。蔡娲等[26]通过针刺PSD大鼠百会、神庭穴，发现针刺可明显改善PSD大鼠糖水偏爱比降低和旷场实验移动次数减少等现象，治疗后大鼠血浆SOD、GSH较治疗前升高，MDA含量减少，表明针刺可通过上调抗氧化物SOD、GSH水平，同时减少氧化产物MDA的产生来减少氧化应激损伤，从而减轻PSD抑郁症状。

1.4 针刺对神经营养因子的调节 脑源性神经营养因子(BDNF)广泛存在于大脑中枢神经系统内，以海马、大脑皮层、小脑等部位含量最高，能促进神经元的修复、分化及营养，提高单氨递质水平，促进神经再生，对动物学习记忆、认知功能具有重要作用[27-28]。林荫等[29]通过研究发现PSD患者的血清BDNF水平较健康者明显减少，患者的NIHSS评分和抑郁评分持续上升，两者呈负相关，随着患者病情的持续加重，BDNF含量也呈下降趋势，提示BDNF可能参与了PSD的发病过程。在相关动物实验中也发现，PSD大鼠海马内BDNF含量明显降低[30]。而针刺能通过提高BDNF水平含量，提高患者日常生活能力，改善抑郁症状[31-32]；另有报道称脑卒中大鼠前额叶及海马BDNF、CREB的表达受到抑制，导致PSD发生，而电针治疗较氟西汀能更显著增加前额叶BDNF mRNA和BDNF表达，改善大鼠神经缺损评分及行为学改变，纠正PSD大鼠抑郁行为[33]。

1.5 针刺对炎症反应的调节 相关研究[34-35]表明，炎症反应可刺激产生不同的促炎标志物参与PSD的发生发展，脑卒中发生后，促炎细胞因子上调，色氨酸代谢增强，导致神经元突触中单胺类神经递质如5-HT、去甲肾上腺素等含量下降，发生抑郁。目前研究最多的炎症因子主要包括IL-1β、IL-6、TNF-α、IL-10、Hs-CRP等，其中IL-10为抗炎因子，而PSD的发生也与促炎因子/抗炎因子的平衡失调密切相关。李晓鹤[36]通过研究发现，PSD患者IL-10含量明显低于健康者，而IL-1β、IL-6、TNF-α、Hs-CRP水平含量均高于健康者，证实了二者失衡在PSD发病中的临床意义，王正阳等[37]采用醒脑启闭针刺法治疗卒中后抑郁，结果证明针刺能有效改善PSD患者的抑郁状态，其作用机制可能与调节血清中IL-10、Hs-CRP水平含量有关。

1.6 针刺对脑肠轴的调节 脑肠轴是由多个神经系统，如中枢神经系统、神经免疫系统自主神经系统，以及肠神经系统和肠道菌群组成的一种双向信息调节通路[38]，研究[39]显示肠道、肠道菌群和脑之间存在着密切的信息交流，由此而形成的脑肠轴在抑郁、焦虑以及认知功能方面发挥着重要作用。陶伟伟等[40]认为肠道菌群可通过调节神经递质分泌及下丘脑-垂体-肾上腺轴的活动，诱发抑郁症状，故通过调节肠道菌群及改善“肠-脑”轴功能可以改善抑郁症。研究发现卒中后抑郁大鼠脑内单氨神经递质、肠道菌群及相关脑肠肽含量明显减少，三者在PSD的发生发展中起到重要作用[41]。黄凯裕[42]认为针灸能通过调节肠道菌群和脑肠肽等物质从而影响脑肠轴功能，达到治疗脑病的作用，于建军[43]通过电针抑郁大鼠发现，电针具有与盐酸氟西汀药物组相同的疗效，能调节P物质(SP)、神经肽(NPY)水平而发挥抗抑郁效应，而目前从脑肠轴理论探讨针刺治疗PSD的机理研究较少，所以调节脑肠轴功能是针刺治疗卒中后抑郁的一种新思路。

1.7 针刺对神经电生理的影响 神经电生理作为一种简单无创、易于应用的检测方法，相比各种抑郁评估量表其不易受外界因素及主观因素干扰，使得越来越多的临床医师将其应用于PSD的诊断及疗效评估中，目前已经用于PSD临床的神经电生理指标主要包括P300、N400、交感神经反应(SSR)、听觉诱发电位和脑电图分析等，其中P300研究最多，N400、SSR、脑电图次之，P50最少[44]。赵红冬等[45]认为PSD患者P300表现为潜伏期延长及波幅降低，病情越重，波幅越低；韩平等[46]研究发现针刺太冲、风池穴与氟西汀药物组均能提高患者P300峰值，但是针刺组疗效明显优于药物组。

心率变异分析(HRV)能通过测定心博期间周期性的变化来判断疾病的严重性，在心脑血管疾病的预后评估中有重大作用。研究显示PSD患者存在心率变异性降低的情况[47]，通过在口服盐酸帕罗西汀的基础上加用针刺和耳穴治疗，发现二者能增加药物对PSD患者HRV的改善作用，达到抗抑郁作用[48]。

单光子发射计算机断层成像术(SPECT)简便、无创，在PSD的诊治及预后评估方面占有重要作用，其中局部脑血流(rCBF)能反应大脑代谢状态和功能变化。李厥宝[49]采用电针治疗PSD疗效明确，患者rCBF在治疗8周后改善情况优于药物组，其抗抑郁机制可能与增加卒中后脑灌注有关。

脑电图能记录大脑细胞群节律性和自发性的脑电活动，可反应PSD患者病情的严重程度。研究显示老年PSD患者脑电图主要呈低振幅δ波活动，是老年PSD发生的独立危险因素[50]。董建萍等[51]采用头部电针透穴治疗PSD患者，30天后发现患者脑电功能活动增强并逐渐恢复正常，提示针刺能提高患者脑电功能活动，进而改善抑郁症状。

2 其他

胰岛素生长因子-1(IGF-1)是一种能调节中枢神经细胞生长及分化的多效肽，冯玉婧等[52]通过研究发现，卒中后患者血清IGF-1水平增高，与抑郁评分呈正相关，可作为预测PSD病情的指标。王彦之等[53]认为培元解抑郁针法能下调IGF-1水平而改善患者抑郁症状，提高日常生活能力。高同型半胱氨酸血症是脑梗死的危险因素之一，董居浩[54]认为脑梗死急性期高血浆同型半胱氨酸与卒中后抑郁发生有关，且与PSD的严重程度呈正相关。邓懿函[55]研究发现针刺能改善患者抑郁程度与神经功能缺损程度，其作用机制与针刺调节患者血浆同型半胱氨酸代谢有关。

3 小结

综上所述，针刺抗抑郁作用主要是通过调节机体神经递质、神经内分泌、氧化应激反应、神经营养因子及炎症反应等多途径实现，针刺疗法能明显改善患者抑郁症状，提高日常生活能力，促进肢体功能康复，但其临床及实验研究仍存在一些不足，因此本研究提出以下问题与建议：一是临床研究中，大部分实验样本量偏小，样本选择依据不充分，未采用随机双盲进行分组，对照组设置无统一规范，建议以后采用多中心、大样本、随机双盲分组的实验设计，以保证研究结果的准确性；二是针刺治疗方案及穴位选择大多为个人临床经验总结，主观性较强，多数研究无中医辨证分型，针刺介入时间、手法、刺激量、疗程无具体统一标准及量化指标，故今后应明确中医辨证分型，以规范化、标准化针刺治疗作为研究方向；三是目前针刺治疗PSD的观察时间主要为4周到半年为主，缺乏长期随访结果，建议延长随访时间，观察患者病程后期抑郁程度与疗效性的关系；四是针刺治疗PSD的临床机制研究及动物实验多集中于神经递质、炎症反应等途径的讨论，但脑肠轴、神经电生理以及fMRI、SPECT等影像学检查应用较少，故今后研究可尝试围绕脑肠轴、神经电生理及影像学开展；五是针刺是一种应激性治疗，在动物实验中需合理设计分组，以排除针刺对实验的干扰；六是目前针刺治疗PSD的起效机制是通过调节神经递质、神经生长因子、炎症反应等多途径实现，但它们是通过何种方式作用于神经递质等途径的，值得进一步研究。卒中后抑郁对社会及家庭危害极大，对其机理的探讨，能更好的规范和指导临床实践，让更多的PSD患者从中受益。