从气血论治原发免疫性血小板减少症研究进展

周 露 曾英坚

1.江西中医药大学研究生院，江西 南昌 330004；2.江西中医药大学附属医院，江西 南昌 330004

原发免疫性血小板减少症(Immune thrombocytopenia，ITP)是一种原因不明的获得性自身免疫性疾病，发病机制主要为免疫介导的血小板过度破坏或血小板生成不足，导致外周血血小板计数小于100×109/L[1]。主要临床表现为反复的皮肤黏膜出血、鼻出血、牙龈出血等，女性还表现为月经过多等，是临床上常见的出血性疾病[2]。治疗上西医主要药物有激素、丙种球蛋白、艾曲波帕、利妥昔单抗等[3]。中医药治疗ITP在提升血小板计数及改善出血症状方面有一定的优势[4]。中医中无原发免疫性血小板减少症之病名，根据ITP的临床症状可归属于中医“血证”“葡萄疫”范畴[5]。《景岳全书·杂证谟·血证》中论述到“血本阴精，不宜动也，而动则为病。血主荣气，不宜损也，而损则为病。盖动者多由于火，火盛则逼血妄行；损者多由于气，气伤则血无以存。”此将血证的基本病机分为火热熏灼、迫血妄行及气虚不摄、血溢脉外两类[6]。查阅相关文献，发现从气血角度论治ITP可取得良好疗效。文章从气血角度论治ITP的理论研究和辨治方法入手，结合临床研究及实验研究，阐明从气血角度治疗ITP的优势，为临床治疗ITP提供思路。

1 理论研究

《素问·调经论》中云：“人之所有者，血与气耳”，《难经本义》中云：“气中有血，血中有气，气与血不可须臾相离，乃阴阳互根，自然之理也”。气与血是人体内两大基本物质，关系也密不可分。中医中用“气为血之帅，血为气之母”来概括气血之间的关系。其中“气能生血、气能摄血”这两个功能的失调与ITP疾病的发生发展密切相关。气能生血指的是气能参与并且促进血液的化生。《灵枢·决气》中云：“中焦受气取汁，变化而赤，是谓血”，《灵枢·营卫生会》中云：“中焦亦并胃中，出上焦之后，此所受者，泌糟粕，蒸津液，化其精微，上注于肺脉，乃化而为血，以奉生身，莫贵于此”；指出血液是由中焦脾胃受纳运化饮食水谷，吸取其精微物质变化而成，其中每个转化过程均需要气的运动变化，气的运动变化主要体现于脏腑功能活动。“脾为后天之本，气血生化之源”，若患者脾胃功能受损，脾气虚失于运化，则血液化生不足。是所谓气旺则血充，气虚则血少。《灵枢·平人绝谷》中云“血脉和利，精神乃居”，若人体血液亏虚，则容易出现乏力等症状。研究[7]表明，ITP患者除有典型的血小板减少及出血症状外，大部分还存在明显疲劳乏力感，对患者生活质量有一定的影响。这或许与气虚失于生血有关。气能摄血指的是气具有统摄血液在脉中正常循行、防止其逸于脉外的生理功能。《血证论·脏腑病机论》中“人生之身，总之以气统血”及《医述·血证》中“气虚不统者，血必散漫”都指出了气能摄血功能。气摄血功能的正常发挥主要依赖脾气的固摄及肝气的收摄，若脾肝两脏气虚，则可能出现皮肤紫癜、鼻衄、齿衄等血行脉外表现。

《景岳全书·血证》中提出“气伤”是引起紫癜病出血的病机之一。《先醒斋医学广笔记·吐血》中提出的“行血、补肝、降气”治血三法也是从气血角度出发来治疗紫癜病。杨冉等[8]通过数据挖掘当代慢性ITP用药规律亦得出慢性ITP治疗原则为“益气养阴，和血柔肝”，高频药物为黄芪、生地黄和当归，药对配伍原则为“治气、治火、治血”。说明气血与ITP有着密切关系。

2 中医辨证论治

脾为后天之本、气血生化之源，肾为先天之本，主藏精，精血同源。周郁鸿教授发现ITP患者病程中多见到脾、肾功能失调，提出血液的化生同脾、肾二脏密切相关，治疗上予以加味黄芪建中汤健脾益肾，取得良好疗效，尤其适用于激素治疗效果不佳且表现为脾肾两虚的ITP患者[9]。赖正清等[10]通过数据挖掘周郁鸿教授治疗ITP用药规律，分析出频数最高药物分别为仙鹤草、黄芪、茜草、茯苓、紫草等均有止血或益气功效。江劲波教授[11]认为气血两虚、阴阳亏损是ITP疾病主要病机之一，临床上多表现为皮肤紫斑反复发作、过劳加重、面色萎黄等心脾气血两虚证症状，治疗上多采用八珍汤加减。宁博彪等[12]总结王晞星教授治疗ITP经验，指出王晞星教授治疗ITP首重调理脾胃，自拟方中重用黄芪、太子参等健脾益气中药。王耀光教授[13]根据ITP病程的分期而采用不同的治法，在ITP迁延期，治法当以健脾补气，益气养血；在ITP慢性期，治法当以调护脾肾兼活血。并提出气虚ITP(除急性期)发病的基本因素，用药上重用黄芪，若患者乏力明显，黄芪最大用量可至120g。“久病必虚”，麻柔教授[14]认为ITP慢性期以“气伤”为特点，病机早期为肺脾气虚、迁延日久表现为脾肾阳虚；病位主要在肺脾肾及肌肤；治疗上以益气温阳为法，方选桂枝汤合四君子汤为基本方，根据临床加减运用。脾切除术是ITP的二线治疗方法，术后有30%左右患者无效或复发[15]，李达教授[16]在临床工作中此类患者多表现为脾气虚证候，治疗上多以调和气血、健脾益气为法，中药多重用黄芪及太子参益气、仙鹤草收敛止血等，可取得良好疗效。

3 临床研究

“气为血之帅，血为气之母”，中医治疗ITP时，“气血”是分不开的，治法大致为：益气、养血或是益气止血、益气养血、益气摄血、益气补血等。马经琼[17]使用健脾益气方联合激素治疗ITP患者3周后，与对照激素组相比较，实验组有效率为96.7%，高于对照组的有效率86.7%，差异具有统计学意义(P<0.05)；且试验组可明显改善患者临床症状，差异具有统计学意义(P<0.05)。陆泳萍[18]采用随机对照将84例ITP患者分为观察组(自拟养血和血方联合常规西药治疗)和对照组(常规西药治疗)，治疗3个月，结果显示，观察组疗效优于对照组，差异具有统计学意义(P<0.05)。徐晓度等[19]通过观察益气养阴止血方联合激素治疗ITP的临床疗效，与激素对照组相比，观察组总有效率为93.10%，对照组有效率为71.43%，差异有统计学意义(P<0.05)。李媛等[20]采用随机对照法将90例ITP伴发血栓患者随机分为对照组(服用醋酸泼尼松龙片)、治疗组(服用醋酸泼尼松龙片+益气养血方剂)，治疗3个月后，结果显示，治疗组有效率为86.7%,明显优于对照组64.4%(P<0.05)；治疗组PLT计数增加及出血情况的改善均明显高于对照组(P<0.05)；治疗组发生不良反应例数明显低于对照(P<0.05)，说明益气养血方剂可提升有效率，提升血小板计数、明显改善出血情况，并有效减少不良反应。王珺等[21]为验证健脾益气摄血颗粒治疗脾气虚型ITP患者疗效，采用随机对照法将患者分为中药组(健脾益气摄血组)、联合组(健脾益气摄血联合强的松组)、西药组(强的松)，治疗21d，结果显示，与西药组相比，中药组、联合组可明显改善临床证候及提升有效率(P<0.05)。谢英丽等[22]通过临床研究发现，健脾益气摄血方联合重组人血小板生成素治疗脾气虚型ITP疗效显著，并可明显改善患者疲劳症状。朱小勤等[23]通过临床观察加味归脾合剂(党参、黄芪、白术、大枣、当归、熟地黄、甘草、茯苓、仙鹤草、槐花、酸枣仁、木香)疗效，与对照组(泼尼松)比较，结果得出，中药组和泼尼松组治疗后血小板计数均有所上升(P<0.05), 但组间比较差异无统计学意义 (P>0.05)。

4 实验研究

秦兰等[24]通过建立小鼠模型，观察补肾活血方组、强的松组、模型组给药前后小鼠的精神状态、外周血小板计数、外周血常规指标、脾脏指数变化，来验证补肾活血方的有效性，给药后强的松组、补肾活血方组小鼠各指标均有所改善，与模型组比较有显著差异(P<0.05)。ITP是一种复杂的多种机制共同参与的获得性自身免疫性疾病，Th1、Th2、Treg、Th17、Th9细胞是由CD4+T细胞分化而成，具有调节免疫的作用。研究[25]表明ITP患者外周血Treg、Th17、Th9细胞异常，推断它们可能与ITP的免疫紊乱相关。王明镜等[26]通过比较气不摄血证ITP患者及健康人群体内Th1、Th2、Th17、Treg、Breg细胞的表达差别，据此观察气不摄血证ITP患者细胞免疫功能变化，结果得出气不摄血证ITP患者Th1细胞表达增加，而Th17与Breg细胞表达水平下降。郎海燕等[27]观察健脾益气摄血颗粒对脾气虚型ITP患者出血及免疫影响，发现健脾益气摄血颗粒不仅能有效改善出血症状、提升血小板计数；并且能够提升CD4+、CD25+细胞，纠正ITP患者免疫机制的紊乱，使机体免疫达到平衡状态。研究表明[28]健脾益气类方药可有效治疗ITP，与其可调整肠道菌群数量和种类、调节免疫平衡有关。

血管活性物质是由正常血管内皮分泌的具有调节血管正常舒缩功能的重要物质，内皮素( ET) 和一氧化氮( NO) 均为血管活性物质，其中ET具有收缩血管功能，NO具有扩张血管功能，正常生理状态下两者保持动态平衡，维持血管的正常生理功能。若血管内皮受到损伤，分泌的血管活性物质失衡则可能出现出血及血栓等情况[29]。ITP是由免疫介导的出血性疾病，除已知的存在血小板的过度破坏和血小板生成受抑制外，是否存在血管内皮的损伤成为学者探讨的问题。邵泽伟等[30]研究表明，慢性ITP患者体内NO、NOS水平升高，且均与ROS呈正相关, 据此推测NO、NOS可能加重血小板的破坏过程。王洪志等[31]将气不摄血证ITP患者与正常健康者相比较，得出气不摄血ITP患者外周血血管活性物质NOS、VEGF-A及炎症因子IL-10含量显著降低(P<0.05)，外周血血管活性物质ET-1、炎症因子IL-8、IL-17A以及TNF-α含量显著升高(P<0.05)。武曲星等[32]采用睡眠剥夺复合免疫法制备ITP气不摄血证小鼠模型，分为于第7、14、21天动态监测模型组及健康小鼠正常组的血清血管性血友病因子(vWF)、一氧化氮(NO)、内皮素-1(ET-1)、血管内皮生长因子-A(VEGF-A)、可溶性细胞间黏附分子-1(sICAM-1)、可溶性血管细胞黏附分子-1(sVCAM-1)含量。实验得出，模型组小鼠3个时间点vWF、NO、ET-1含量较正常组均显著升高(P<0.01)；模型组小鼠第10日VEGF-A、sVCAM-1含量较正常组显著降低(P<0.01)，第21日s ICAM-1含量较正常组显著升高(P<0.01)，证实气不摄血证小鼠模型存在血管损伤。

5 小结

原发免疫性血小板减少症是一种自身免疫性疾病，西医激素治疗有明显副作用，其他药物价格相对昂贵，给患者带来一定压力。中医基于“气能生血、气能摄血”等理论，从气血角度出发，结合辨证论治及加减配伍，在提升血小板计数及改善临床症状上有良好疗效。临床及实验室研究也验证了益气养血方药的升血小板作用。免疫学研究指出，益气摄血类方药可能是通过调节人体免疫失衡从而治疗ITP。研究指出，气不摄血型ITP患者体内血管活性物质分泌失常，存在血管损伤。现代对中医药治疗ITP的研究方向倾向于单一证型的血管活性物质分泌的异常，而缺乏中医证型之间的血管活性物质分泌的差异性。在今后的研究中，可以从不同中医证型的ITP患者的血管活性物质分泌差异来寻找与ITP特异性的指标，并且可以通过研究中医药调节ITP患者血管活性物质的分泌、修复ITP患者的血管损伤来为今后的治疗提供新思路。