上颌鳞状细胞癌临床颈部淋巴结阴性患者的治疗

李珊 陈林林

南昌大学附属口腔医院口腔颌面外科 江西省口腔生物医学重点实验室 南昌 330000

上颌牙龈与硬腭的解剖位置相邻，且肿瘤学疾病行为相似，通常在同一个亚组内进行研究。研究[1-4]发现，发生在硬腭和上颌牙龈的鳞状细胞癌（简称鳞癌）的颈部淋巴结转移率无明显差异。近年来有研究[5]显示：原发于上颌牙龈和硬腭的上颌鳞癌 （maxillary squamous cell carcinoma，MSCC）的发病率可达口腔鳞癌发病率的11%，较过去所认为的要高。还有研究发现MSCC颈部淋巴结转移率和口腔其他部位相当[3,6-7]，甚至更高[8]。临床上如果口腔鳞癌的隐匿性颈部淋巴结转移率达到20%，就可以对临床颈部淋巴结阴性的头颈部鳞癌患者行选择性颈部淋巴结清扫术（elective neck dissection，END）以获得更好的生存结果[9]。长期以来，cN0 MSCC患者的颈部处理方式多为密切观察随诊，但随着口腔鳞癌的相关研究增多，已有研究发现cN0 MSCC患者的隐匿性颈部淋巴结转移率较高且超过了20%的临界值[3,10-12]，同时END已被证实对口腔鳞癌的预后有利[3,10,12-13]，因此评估END的优劣，明确其在cN0 MSCC患者治疗中的益处十分重要。

1 淋巴结转移率

MSCC患者颈部淋巴结的总转移率为21%～46.1%，与口腔其他部位鳞癌的颈部淋巴结转移率相当[3,14-19]。MSCC初次确诊时颈部淋巴结转移率为23%～38%[15,18,20-21]，MSCC隐匿性淋巴结转移率为14.3%～28%[10-12,22-23]。

1.1 肿瘤分期

孙乾等[1]的研究显示：T3/T4期肿瘤患者的颈部转移率明显高于T1/T2期患者。杨子楠等[2]的研究也发现：pT4患者的隐匿性颈部淋巴结转移率明显高于pT1～pT3，且颈部隐匿性淋巴结转移率随pT分期的增加而逐渐增加。Zhang等[3]回顾了100例MSCC患者发现：晚期（T3/T4）尤其是伴有骨浸润的患者，较早期（T1/T2）患者的颈部淋巴结转移风险显著增加。Morris等[24]报道：139例MSCC患者中有超过一半（52.9%）的pT4期患者会在某个时间点出现颈部转移，可能是最初确诊时，也可能是后期随访时复发。Moreno-Sánchez等[15]的研究发现：所有11例发生颈部转移的患者均为pT3/pT4期。Sagheb等[21]报道：138例MSCC患者中T1期和T4期的颈部转移率分别为21%和62%，二者差异有统计学意义。Qu等[12]的研究发现：T3、T4期患者的颈部隐匿性转移率分别达到41.7%和44.8%，远高于前面所提到过的20%的头颈部鳞癌患者行END的临界值。Meng等[25]发现：早期（T1/T2）肿瘤患者的颈部转移率低于15%，而晚期（T3/T4）患者的颈部转移率达到了40%。Eskander等[23]在样本量为97的队列研究中发现：T分期越高，淋巴结转移率越高，二者呈显著相关性，但该研究也显示最终有45%的pT2期患者发生颈部淋巴结转移。

1.2 肿瘤病理分级

有研究[3,19]发现：肿瘤的病理分级与颈部淋巴结转移显著相关。孙乾等[1]的研究发现：颈部淋巴结转移率与肿瘤的组织病理学分级呈正相关，即使是高分化鳞癌，其颈部转移率仍然有20.2%。Zhang等[3]使用Logistic回归分析建立MSCC患者颈部淋巴结转移的相关模型，结果发现：肿瘤病理分级是颈部转移最重要的因素。Sagheb等[21]的研究显示：Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ级的颈部淋巴结转移率有明显差异，分别为8%、37%和73%。Qu等[12]也报道了相似的结果，在样本量为107例的回顾性研究中发现，肿瘤病理分级为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ级的颈部淋巴结转移率分别为9.3%、46.8%和50%，病理分级与颈部淋巴结转移之间存在显著相关性。

1.3 肿瘤位置

Zhang等[3]的研究显示：涉及龈颊沟的上颌牙龈癌颈部转移率明显增高，因为颊沟黏膜丰富的淋巴系统网更有可能发生颈部淋巴结转移，而未涉及颊沟的上颌牙龈癌和硬腭鳞癌的临床行为是相似的。Beltramini等[14]在1项65例MSCC患者的多中心研究中发现：位于硬腭的肿瘤淋巴结转移率为10%，位于牙槽嵴部位的肿瘤淋巴结转移率为21%，而硬软腭交界处5 mm以内硬腭肿瘤的颈部转移率为37.5%，虽然3个位置分区之间的淋巴结转移率有差别，但遗憾的是并没有进一步进行统计学分析。杨子楠等[2]用与Beltramini相同的分区方法进行研究，发现各分区之间的颈部淋巴结转移并无明显差异。Sagheb等[21]将138例患者根据肿瘤位置分为尖牙前区域组及尖牙后区域组，发现2组间颈部淋巴结转移率存在显著差异，分别为15%和42%。Meng等[25]发现：淋巴结颈部转移与肿瘤是否涉及软腭虽无统计学意义的关联性，但涉及软腭的鳞癌倾向于有更高的淋巴结转移率，且有软腭侵犯的MSCC患者区域复发率显著增高。Troeltzsch 等[19]的回顾性研究依据解剖位置将MSCC患者分为前部鳞癌（位于上颌牙槽突和硬腭的鳞癌）及后部鳞癌（硬腭鳞癌侵犯软腭或者大部分鳞癌病损位于软腭或上颌结节内），结果发现：后部鳞癌与首次确诊时淋巴结转移显著相关，而前部鳞癌与延迟性颈部淋巴结转移相关，提示肿瘤位置在一定程度上可以预测颈部淋巴结的转移。

1.4 神经血管浸润

杨子楠等[2]的研究显示：有无脉管侵犯的MSCC患者颈部淋巴结转移率分别为30.4%和9.8%，差异有统计学意义。Joosten等[22]通过队列研究发现：神经血管侵犯会显著增加隐匿性颈部淋巴结转移风险，但由于病例数较少，并未进行肿瘤T分期、神经周围生长和血管周围侵犯等多因素分析。

1.5 上颌骨骨浸润

关于MSCC骨浸润与淋巴结转移相关性的研究较少。Ogura等[26]通过锥形束CT研究21例上颌牙龈癌患者的骨浸润情况，结果发现：骨浸润与淋巴结转移之间存在明显相关性。周子夷[27]回顾了51例临床病例资料，发现上颌牙龈鳞癌浸润深度在黏膜层未见淋巴结转移，累及肌层或颌骨骨质的淋巴结转移率可达到72.5%。

2 淋巴结对侧或双侧转移

MSCC也存在对侧转移的风险。传统的观点认为：由于中线位置的解剖特殊性，因此靠近中线的头颈部肿瘤更容易发生对侧转移。Brown等[6]回顾了43例MSCC，对侧转移率为12%，其中5例发生颈部淋巴结对侧转移的患者仅有1例未超过中线。Berger等[16]通过171例MSCC患者的队列研究发现：双侧颈部转移率为14%，共有24例患者在颈部两侧显示淋巴结转移，按T分期分类，pT4期中高达21%的患者双侧淋巴结状态为阳性。但是在Joosten等[22]的cN0 MSCC研究队列中，所有发生隐匿性颈部淋巴结转移的患者里有45.5%发生对侧转移，且发生对侧转移者其原发肿瘤均未超过中线，因此研究者认为应重视双侧颈部的选择性治疗策略。Philip等[18]发现：cN0 MSCC观察组中，颈部淋巴结对侧转移占总的颈部转移的60%，且原发肿瘤均位于上颌骨后部，而淋巴结转移向对侧颈部扩散的解剖学途径确实存在于咽后外侧通路。Meng等[25]则发现，所有对侧转移患者均有软腭侵犯现象，并提出双侧颈部淋巴结清扫可能是软腭侵犯肿瘤的适应证。Sagheb等[21]指出：有12%的患者发生对侧颈部淋巴结转移，肿瘤越大，发生对侧转移的可能性越大。以上研究结果表明：颈部淋巴结对侧转移的风险可能与肿瘤受否超过中线，肿瘤和软腭的相对位置以及肿瘤大小有相关性。

3 生存率

MSCC的5年生存率为32%～70.8%[3,11-12,28-30]。颈部淋巴结的状态是头颈部鳞癌最重要的预后因素，而MSCC的T分期、切除边缘状态和分化程度也与预后显著相关。

3.1 淋巴结转移

杨子楠等[2]通过Cox回归分析研究发现：淋巴结状态是无病生存率的独立预测因素，颈部发生淋巴结转移后，预期的5年无病生存率降低约一半，颈部淋巴结阳性组和阴性组的5年无病生存率分别为40.00%和89.70%。Yang等[11]的研究显示：62例MSCC患者的5年生存率为57.3%，而发生颈部淋巴结转移可显著降低患者的3年及5年生存率。Lin等[4]的研究也显示T分期及颈部淋巴结状态对生存结果有明显影响。Zhang等[3]回顾性分析了100例MSCC患者，得出总的5年生存率为56.7%，而颈部淋巴结阳性患者的5年生存率仅为20.5%，明显低于阴性患者（72.3%）。Lee等[31]回顾分析了4 345例牙龈癌患者的临床病理特征，结果发现：虽然下颌牙龈癌患病率明显较上颌牙龈癌高，但二者存活率无明显差异，发生颈部淋巴结转移时总生存率和疾病特异性生存率均显著降低。

3.2 肿瘤位置

Meng等[25]通过多因素分析发现：涉及软腭侵犯是影响原发于硬腭部位鳞癌患者无病生存率和总生存率的独立不良因素，有无软腭侵犯患者的5年无瘤生存率分别为38.8%和68.9%，5年无病生存率分别为27.4%和77.5%，差异均有统计学意义；该作者还发现：涉及侵犯软腭的肿瘤，其周围神经浸润更为常见，肿瘤具有更强的侵袭性，更可能导致不良预后的发生。Eskander等[23]通过Cox多因素分析显示：位于硬腭区的肿瘤是上颌鳞癌无病生存率的独立预测因素，虽然硬腭区的病例数量较少，但在控制了病例T分类之后，硬腭区的肿瘤预后较上颌牙槽区可能更差。Wang等[32]将累及软腭或颞下窝的上颌肿瘤归为后硬腭肿瘤，其余为前硬腭肿瘤，结果显示后硬腭肿瘤的预后更差。

3.3 END

MSCC相关研究[2-3,7,10,24,33-34]显示，大多数患者的颈部隐匿性淋巴结转移发生在Ⅰ～Ⅲ区，建议cN0 MSCC患者的END在Ⅰ～Ⅲ区进行。如果能够在肿瘤切除时同期进行END，生存结果可以得到改善[10,12]。Zhang等[3]的研究显示：虽然END可以降低区域复发率，但由于实行END的病例仅34例，因此无法得出END和生存结果之间有相关性的结论。Poeschl等[10]认为：T4期患者中，END （+） 及END（-）组的5年生存率分别为81%和56%，可能由于整体队列样本量较小（74例CN0 MSCC）且纳入的T4期患者较多（42例），使得晚期患者颈部淋巴结清扫率较高，所以最后结果显示2组之间总生存率的差异无统计学意义。但是在Qu等[12]的研究队列中，107例MCCC患者END（+）和END（-）组的5年生存率分别为76%和46.4%，差异具有统计学意义。

目前多数学者[3-4,10,12,14-15,17,20,25]推荐晚期（T3/T4）cN0 MSCC患者应行Ⅰ～Ⅲ区END，以获得更好的生存结果。由于实行END存在发生术后肩部功能失调等并发症的风险，且可能会加重患者负担，因此对于早期cN0 MSCC患者的传统治疗方法多为严密随诊观察[13,28]。但Sagheb等[21]认为：MSCC区域转移行为强，早期患者也应行END，尤其是那些依从性较差的患者，一旦发生颈部复发，治疗成功率低；同时Sagheb等[21]推荐，对于尖牙后区域的肿瘤、广泛的T4期肿瘤和Ⅲ级肿瘤患者进行双侧END。

3.4 放射治疗

对于口腔鳞癌来说，单独的放射治疗效果较差。Binahmed等[35]的研究发现：单独接受放射治疗的MSCC患者5年后无一存活，而接受手术治疗和手术治疗联合放射治疗患者的5年生存率分别可达69%和73%。Os等[36]通过多中心研究发现：是否进行放射治疗对于已行手术治疗的cN0 MSCC患者的区域复发无明显影响。Wang等[32]的研究显示：无论是单纯手术切除肿瘤还是联合颈部淋巴结清扫术，患者5年生存率（42%）明显高于同期行放射治疗者（15%）。Yang等[11]的研究则显示：术后放射治疗可以提高MSCC患者的3年总生存率，减少局部复发。目前外科手术治疗为口腔鳞癌的一线治疗手段，基于手术切缘状态、肿瘤病理状态（浸润方式以及淋巴血管和周围神经浸润）、淋巴结病理分类、是否有淋巴结囊外扩散等因素综合考虑，放射治疗多用于术后辅助治疗[6,11,20,33]。但颈部选择性放射治疗会增加随访期间颈部检查结果的辨认难度，且会增加挽救性手术的难度。

3.5 颈部淋巴结复发率及挽救性手术成功率

MSCC的颈部淋巴结复发率可达33%[20]，平均复发时间多在术后1年内，且复发后挽救性手术的成功率可低至27%[6]。颈部淋巴结复发与患者的生存显著相关，颈部复发后抢救性手术的低成功率

可明显降低患者生存率[10-11,24]。Joosten等[22]的研究发现：77例cN0 MSCC患者在行肿瘤切除后，颈部淋巴结复发的平均时间为5.5个月，挽救性手术的成功率为40%。Morris等[24]回顾了139例MSCC患者，发现有无颈部淋巴结复发患者的5年疾病特异生存率分别为41%和81%，cN0 MSCC患者的颈部淋巴结复发率达30%，而颈部复发患者总的挽救性手术的成功率仅为46%；深入研究发现：颈部复发者行颈淋巴结清扫术后，淋巴结囊外扩张率为89.5%，而与肿瘤切除行同期颈淋巴结清扫术的患者，其淋巴结囊外扩张率只有33.3%。但是该研究者同时指出，由于是回顾性研究，因此无法确定复发和囊外扩张之间的因果关系。还有研究[3,13]显示：是否进行END是影响颈部淋巴结复发的重要因素之一。Zhang等[3]的研究发现：END可以显著降低颈部复发率。Feng等[13]的研究也有同样的发现：END（+）组和END（-）组的颈部复发率分别为4%和24.1%，复发多发生在术后6个月内，且END（-）组的挽救性手术成功率仅47.1%；进一步研究发现，无论肿瘤T分期如何，只要及早发现颈部复发，挽救性手术成功率可达到100%。因此，随访策略中患者的依从性是决定是否采用此策略的重要因素，而术后1年内的密切随访显得尤为重要。

综上所述，肿瘤T分期是影响MSCC患者颈部淋巴结转移的最重要因素，晚期肿瘤更容易发生颈部淋巴结转移，这与TNM分类相一致。肿瘤的分化程度、位置、血管神经浸润、骨浸润等也是影响MSCC颈部转移的重要因素。颈部淋巴结转移率、颈部淋巴结复发率、肿瘤分化程度、肿瘤位置、切除边缘的状态、END、术后辅助放射治疗等均会影响MSCC患者的预后。目前对于cN0 MSCC患者的个体化治疗除了考虑T分期和N分期外，同时还要综合考虑肿瘤的病理分级、位置、有无淋巴血管及神经浸润、切缘状态等因素；同时还应注意颈部的双侧管理[22]。以上研究均为回顾性研究，且单中心研究较多，样本数量也较少，笔者尚未查寻到cN0 MSCC相关的前瞻性、随机对照试验设计的研究文献。可能是由于MSCC发病率低，病例收集难度大，且各疾病中心对于cN0 MSCC患者的个体化治疗方案差异较大所致。从目前的研究可以得知：MSCC患者的颈部淋巴结转移率较高，尤其是晚期患者，因此设计关于MSCC颈部阴性患者的前瞻性、随机对照试验时应仅针对早期患者，避免产生道德伦理争议；同时尽量制定统一的手术方案选择标准，扩大样本量，进行多中心研究，增加结果的可靠性；另外应尽量缩短研究时间的跨度，以便获得强有力的循证数据，提高cN0 MSCC患者的预后。

利益冲突声明：作者声明本文无利益冲突。