甲状腺功能减退症与牙周炎相关性的研究进展

朱轩智 赵蕾

口腔疾病研究国家重点实验室 国家口腔疾病临床医学研究中心四川大学华西口腔医院牙周病科 成都 610041

牙周炎是由菌斑生物膜引发的慢性炎症性疾病，以牙槽骨吸收破坏为首要特征之一。机体识别牙周致病菌之后，依次调度中性粒细胞、T淋巴细胞、巨噬细胞以及浆细胞等免疫细胞浸润牙周组织，产生包括白细胞介素（interleukin，IL）和肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）在内的多种炎症介质，增强破骨细胞活性，导致牙槽骨吸收[1]。目前学术界普遍认为牙周炎与全身健康关系密切，已知有43种系统性疾病与牙周炎存在一定联系[2]，其中包括以糖尿病为典型代表的内分泌系统疾病。

甲状腺是人体最大的内分泌器官，外形似蝴蝶，位于颈前部贴于甲状软骨气管两侧。甲状腺主要分泌甲状腺素（thyroxine，T4）以及少量的三碘甲状腺原氨酸（triiodothyronine，T3）和降钙素（calcitonin，CT），其中T3与T4合称为甲状腺激素（thyroid hormone，TH）。虽然T3在分泌总量中占比很小，但生物活性却强于T4。TH的合成与分泌主要由下丘脑-垂体轴控制。下丘脑分泌的促甲状腺激素释放激素（thyrotropin-releasing hormone，TRH）作用于垂体前叶的促甲状腺激素细胞，使其分泌促甲状腺激素（thyroid-stimulating hormone，TSH），TSH作用于甲状腺并刺激TH的合成和分泌，随后TH与对应靶点结合参与多种生理代谢活动，过高浓度的TH可直接抑制TRH的产生，通过负反馈机制实现自我调节[3]。甲状腺功能减退症是一种全身性疾病，患者TH生成分泌减少，代谢速率减慢，原发性甲状腺功能减退症诊断标准为TSH高于常用参考值且游离T3、T4低于对应人群参考值[4]。骨骼是TH的靶器官，TH分泌失调会扰乱骨组织正常代谢，最终导致病变[5]。近年来多项研究提示甲状腺功能减退可能通过影响骨代谢，引发骨质疏松症等方式参与牙周炎的病程发展，本文就两者的相关性研究作一综述。

1 甲状腺功能减退症与牙周及植体周疾病的相关性

1.1 甲状腺功能减退症与牙周疾病相关性的临床研究证据

早在1969年，Schneider[6]就在甲状腺功能减退的成年大鼠上观察到了牙周情况变化。随后，甲状腺功能减退症与牙周炎的相关性成为研究热点。Rahangdale等[7]在评估52名使用TH替代疗法的甲状腺功能减退症患者的牙周健康状况后发现，甲状腺功能减退症患者的探诊深度（P=0.008）和附着丧失（P=0.032）显著高于对照组。Yerke等[8]回顾研究了1996年至2015年间538名牙周炎患者，发现61.4%的甲状腺功能减退症牙周炎患者的牙周探诊深度（probing depth，PD）≥5 mm，而非甲状腺功能减退症牙周炎患者则为48.1%（P＜0.01）。同样，有36.2%的甲状腺功能减退牙周炎患者PD≥6 mm，而没有患甲状腺功能减退症的牙周炎患者为28.2%（P＜0.01）。以上研究提示甲状腺功能减退症可能会加重牙周炎的病情。Beriashvili等[9]研究了45名患甲状腺功能减退症的12～18岁青少年，相较于健康对照组，病例组血钙含量较高，磷酸盐含量偏低，且牙周组织的血液流变学特征出现明显紊乱，该研究提示甲状腺功能减退可能通过抑制无机盐矿化及扰乱血液流动的方式作用于牙周组织。Bhankhar等[10]检测了15名同时患有牙周病与甲状腺功能减退症的患者以及15名健康对照者在接受牙周非手术治疗（nonsurgical periodontal therapy，NSPT）前后血清TSH水平，其中甲状腺功能减退患者均采用相同的方案进行服药控制，结果显示：整个试验期间，甲状腺功能减退患者的牙槽骨丧失较对照组更多；而在NSPT后，所有研究对象的牙周临床指标均有改善，且试验组血清TSH含量显著降低。由于NSPT能显著降低患者血清内IL-6和C反应蛋白水平[11]，故研究人员推测：NSPT在减少炎症反应物改善牙周状况的同时，影响了甲状腺功能，免疫系统极有可能是甲状腺功能减退与牙周疾病之间的重要纽带。Aldulaijan等[12]从847篇相关文献中筛选出29篇有关甲状腺功能减退与牙周炎的研究并对其进行系统评价，结果显示：虽然有关甲状腺功能减退与牙周炎的高质量文献较少，但在混杂因素最少的几项研究中，甲状腺功能减退与牙周炎呈显著正相关，进一步开展严格设计控制变量的前瞻性临床和免疫学研究具有一定意义。综合以上研究，学者们初步确定了甲状腺功能减退与牙周炎之间存在相关性，并对可能的作用机制进行了初步探索。

1.2 甲状腺功能减退症与牙周疾病相关性的动物实验证据

为了进一步探讨甲状腺功能减退与牙周炎的关系，研究者进行了多项动物实验。Feitosa等[13]使用结扎诱导的牙周炎大鼠模型研究TH失衡对牙槽骨吸收的影响。研究者利用抗甲状腺药物使大鼠产生甲状腺功能减退，持续4个月后检测血清中T3、T4含量，随后放置结扎线30 d后处死动物，进行牙槽骨标本的组织学分析以及破骨细胞的抗酒石酸酸性磷酸酶（tartrate-resistant acid phosphatase，TRAP）染色，结果证明：甲状腺功能减退组大鼠的牙槽骨体积减少量以及TRAP染色阳性细胞数量较对照组更多，说明TH的减少会促进牙周炎状态下的骨吸收。Shcherba等[14]对比研究了牙周炎大鼠模型中不同水平的甲状腺功能对口腔内菌群构成比例的影响，经分析发现：与正常大鼠相比，单纯患有牙周炎大鼠的口内球菌和念珠菌定植数量增加，乳酸杆菌、类杆菌和双歧杆菌的定植受到抑制；而甲状腺功能降低的牙周炎大鼠，可以观察到更加特异性的金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、肠球菌、白色念珠菌和酵母样真菌等微生物数量的增加，说明TH降低可能通过破坏口内菌群平衡增加牙周炎的患病风险。不仅如此，该研究团队利用类似的牙周炎大鼠模型，通过测定T3、T4和TSH血清含量以及牙周组织内胶原溶解酶活性、葡聚糖、游离羟脯氨酸和岩藻糖含量，建立甲状腺功能与结缔组织代谢指标之间的联系，发现异常的甲状腺功能，特别是甲状腺功能减退，可能扰乱牙周结缔组织代谢，导致牙周膜水解破坏[15]，进一步解释了甲状腺功能减退促进牙周炎发展的可能机制。目前为止，有关的动物以及体外实验数量仍然较少，未来需要开展更多的研究以完善对甲状腺功能减退和牙周炎相关性的认识。

1.3 甲状腺功能减退症与植体周疾病

随着种植修复在临床的广泛应用，植体周疾病逐渐增多，20%～65%的种植患者存在发生植体周围相关软硬组织疾病的风险[16]，而甲状腺功能减退是否会影响植体周疾病的发展受到学者们的关注。Attard等[17]将27名确诊为甲状腺功能减退症且服药控制的女性患者与29名健康对照者按照年龄、性别、植入位点等方式进行配对，比较2组在接受种植手术之后的治疗效果，统计结果表明：2组种植体失败率无明显差异；但在术后软组织并发症及牙槽骨吸收发生率方面，实验组显著高于对照组。然而，Dalago等[18]进行的回顾性研究未得出甲状腺功能异常与种植体周围炎之间存在关联；相比之下，糖尿病和吸烟习惯与种植体周围炎的关系则十分明确。在动物实验方面，Feitosa等[19]将42只大鼠分为3组，分别为甲状腺功能减退组、甲状腺功能亢进组以及对照组，放置钛合金螺丝型种植体于大鼠胫骨60 d之后观察其组织学变化，结果显示：皮质骨对血清内T3、T4的反应程度较松质骨更大；与对照组相比，甲状腺功能减退组种植体螺纹范围内新形成的骨较少，种植体表面附近的骨质量较差。研究人员推测：TH可能通过作用于皮质骨影响钛合金种植体植入后的愈合过程。值得注意的是，该研究种植位点并非牙槽骨，不同的植入位点可能存在一定差异。

2 甲状腺功能减退症与牙槽骨破坏相关的可能机制

2.1 甲状腺功能与骨代谢

在青少年生长发育阶段，TH与生长激素及其相关介质具有协同作用，促进骨骼形成；同时，TH对维持成人骨骼系统正常的生理功能与形态也至关重要。TH与受体结合后，可直接调节基础代谢率、热量产生以及氧气消耗等诸多基础代谢指标，对心血管系统和呼吸系统的效果最为明显，增加了向骨组织输送的血液和氧气，有利于提高骨代谢效率。TH主要与甲状腺激素受体（thyroid hormone receptor，TR） -α和TR-β结合发挥作用。其中，TR-β主要表达于垂体和下丘脑，形成负反馈调节路径；而TR-α则在骨组织中高表达，介导T3参与调节骨代谢。在T3的直接刺激下，成骨细胞高表达骨钙素、骨桥蛋白、Ⅰ型胶原、碱性磷酸酶、胰岛素样生长因子（insulin-like growth factor，IGF），促进其骨生成活动。T3还可通过升高成骨细胞甲状旁腺激素及其相关肽（parathyroid hormone/parathyroid hormone-related peptide，PTH/PTHrP）受体的表达增强其对PTH的反应。同时，成骨细胞的细胞骨架及黏附分子可与微环境中的T3相互作用，加速自身细胞的增殖[20]。而过量的TH将导致体内破骨细胞数量和活性增加，骨吸收活动增强。虽然在T3的刺激下骨组织内可以观测到前列腺素E2、IL-6、核因子κB受体活化因子配体 （receptor activator for nuclear factor-κB ligand，RANKL）等针对破骨反应的介质升高，但是其作用机制似乎独立于RANKL信号通路[21]，所以关于T3对破骨细胞的作用是源于直接刺激还是通过其他途径间接调控尚存在争议。此外，成骨细胞中含有催化T4转化为T3的脱碘酶-2，而催化对应逆反应的脱碘酶-3广泛存在于整个骨骼系统中，T3、T4之间的互相转化在骨组织中表现活跃。除T3、T4外，TSH在细胞和动物模型中也可直接作用于骨组织，通过TNF-α介导抑制破骨细胞功能[22]。

在牙周病的发展过程中，牙周病原体被机体识别后，浸润的免疫细胞分泌IL-1、IL-6、TNF-α等细胞因子介导炎症发生，其中TNF-α在牙周炎早期起重要的级联作用，影响破骨细胞的发生，放大免疫反应，促进基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）表达与活化，并直接损伤牙周组织。浸润的B和T淋巴细胞可激活RANKL相关通路，促进破骨细胞发育。以上细胞因子和信号通路均可以直接或间接受到TH/TSH的调控，所以甲状腺功能失调有可能通过上述途径影响骨代谢进而参与牙周炎的发展。

2.2 甲状腺功能与骨质疏松症

在生命周期中由破骨细胞与成骨细胞分别主导的骨吸收和骨生成构成稳态，维持骨组织形态与功能，修复骨创伤。在病理状态下，破骨细胞主导的骨吸收活动失控，造成骨质过度流失，最终导致骨质疏松症。骨质疏松症与骨代谢紊乱密切相关，甲状腺功能异常的患者患骨质疏松症的风险也较高。

在甲状腺功能亢进的状态下，骨重建周期缩短，骨吸收速率大于骨形成速率，骨密度降低，此种疾病称为高转换型骨质疏松症；此外，过高的TH也可通过抑制维生素D吸收与合成、促进IL-1和IL-6等骨吸收效应因子释放、抑制TSH的分泌、抑制Wnt信号通路等途径导致骨质疏松症的产生[23-24]。在甲状腺功能减退状态下，成骨细胞与破骨细胞活性均减弱，在降钙素的共同作用下形成低转换型骨质疏松。由于甲状腺功能减退，成骨细胞以及破骨细胞无法接受足够量T3的刺激，两种细胞的活性均被减弱，骨重建周期增长。降钙素可通过调低鞘氨醇-1-磷酸转运体基因的表达，抑制破骨细胞活性，促进骨形成[25]。甲状腺功能减退常伴随着降钙素分泌减少，削弱了其抑制破骨细胞的能力，造成骨吸收活动增强。此外，TH降低可通过负反馈机制促进下丘脑分泌催乳素释放因子，随后造成体内催乳素升高，催乳素作用于成骨细胞，促进其RANKL表达[26]，进而提升破骨细胞活性。综合以上机制，甲状腺功能减退可能促进骨质丢失，诱发骨质疏松，然而其具体机制仍有待深入研究及验证。

骨质疏松症与牙周炎都是以骨吸收为特征的疾病。相较于临床指标，两者在影像学测量数据对比方面更具有相关性，且拥有许多共同的危险因素，例如年龄、遗传、激素变化、吸烟、以及钙和维生素D缺乏症等。此外，2种疾病本身也互为彼此的危险因素，其机制可能与骨重建过程、内分泌紊乱以及炎症免疫反应相关[27]。在牙周炎动物模型[13]中，甲状腺功能减退组的牙槽骨骨质丢失较甲状腺功能亢进组和对照组均更为严重，这一结果似乎说明：相比于甲状腺功能亢进，甲状腺功能减退所引发的低转换型骨质疏松可能对牙周炎的进展影响更大。由于甲状腺功能减退与骨密度的关系仍缺乏临床数据支撑[28]，似乎无法与动物实验结果明确契合。因此，目前研究认为甲状腺功能减退可能并非通过直接降低牙槽骨密度，而是经由微环境下的免疫反应导致骨吸收加剧所致。值得一提的是，不同部位的骨组织对TH的反应存在差异。有研究表明：相对于容易观察到骨折现象的长骨，类似脊柱等特殊部位的骨骼产生骨质疏松的风险更低[29]，而对于牙周炎主要影响的牙槽骨，其与甲状腺功能异常所造成的骨质疏松的关系还有待进一步研究。综上所述，甲状腺功能减退引发的低转换型骨质疏松症可能是加重牙周炎进展的全身系统性条件。

3 小结

甲状腺功能减退症是一类全身性临床状态，过量或过少的TH可影响体内多种代谢指标，并发其他疾病。TH直接或间接作用于骨组织，通过调节骨代谢促进生长发育，在维持骨骼正常结构以及抵抗外力损伤方面发挥重要作用。分泌异常的TH会使骨代谢紊乱，甚至导致骨质疏松。很久以前学者们就猜测到甲状腺功能异常可能与牙周炎存在某种关联，因为牙槽骨的吸收破坏正是牙周炎最重要的病理特征，然而到目前为止，虽然诸多指南将甲状腺疾病与牙周炎之间互相认定为对方的危险因素，但相关的高质量研究数量过少，无法得出具有循证医学意义的结论，因此，开展针对相关理论的研究具有一定前景。在当前知识范围内，口腔医生应当对患有甲状腺疾病的患者给予更多关注，重视全身系统性疾病对口腔健康的影响，提高诊疗质量。

利益冲突声明：作者声明本文无利益冲突。