太空环境下血管重塑引起骨量丢失的研究进展

陈乾 崔进

1. 中国人民解放军海军军医大学基础医学院，上海 200433 2. 海军军医大学长海医院创伤骨科，上海 200433

步入21世纪以来，我国在太空领域蓬勃发展。然而由于重力缺失，缺乏运动等原因，长期太空环境作业会严重影响宇航员的健康，常见的症状包括骨量丢失、肌肉萎缩、心血管功能异常和免疫功能降低等[1]。废用性骨质疏松症是太空失重环境下最常见的病症之一，太空失重引起的骨质流失的速度是生理性骨质疏松症的10倍左右，且主要局限在负重骨(下肢)。废用性骨质疏松在造成宇航员运动功能损害的同时，会引起一系列并发症，严重危害宇航员健康。例如太空下骨质丢失会伴随血清钙水平升高，从而增加宇航员罹患肾结石的风险。目前微重力环境下废用性骨质疏松的病理生理机制相对比较复杂，仍需要进一步的研究[2]。

骨骼中的血管除了承担为骨组织提供氧气、营养、转运废物的功能之外，在控制骨重塑方面也发挥着积极的作用[3]。微重力条件下，下肢血压与血流量发生明显变化，下肢负重骨内的血管也发生重塑。近些年研究表明，血管重塑是导致微重力环境下废用性骨质疏松的重要原因之一。因此，本文通过探讨与总结近年来微重力下血管重塑与骨量改变的相关研究，为预防和治疗废用性骨质疏松提供理论依据和有效的治疗方法。

1 微重力下血流的变化与骨质丢失

微重力环境下，负重骨的血流量和血压会急剧降低，并发生骨质的大量丢失。骨骼是高度血管化的组织，人体心输出量的大约百分之五用于骨骼灌注[4]。正常人体在地球表面站立状态时，由于重力的原因，血液会有从头到脚流体分布的趋势。健康成年人足部动脉压约为200 mmHg，心脏处约为100 mmHg，而头部血压约为70 mmHg，由下至上逐渐递减[5]。然而在太空环境中，原来的重力驱动的血液流动趋势消失，同时由于人体胸腔扩张，促进了血液向头部重新分布。从而导致不同部位的骨骼的血流量发生改变，其中下肢血流量减少最为明显[6]。微重力环境下，下肢血流减少的同时，股骨、胫骨的骨密度显著降低[1,6]。但不同于下肢骨，宇航员的颅骨在微重力下血流灌注增加，骨质密度也会有明显的提升[7]。此外有研究表明在下肢动脉粥样硬化疾病模型中，血管阻塞是导致骨质流失的主要原因，进一步表明外周血流量和血压的改变可能是调节骨重建的重要因素[8]。

2 太空环境下骨骼血管的重塑

2.1 血管直径的改变

在正常生理状态下，血管内皮细胞存在丰富的一氧化氮合酶(NOS)，NOS通过生成一氧化氮(NO)调节血管平滑肌的张力，进而调节血管的舒张功能[9]。以往研究[10]发现，NO介导的骨阻力动脉血管舒张与骨小梁骨量的增加密切相关。Prisby等[11]的研究表明，微重力动物模型骨骼血管系统中NO合成减少，从而导致内皮依赖性血管舒张功能减弱。而NO合成的减少主要是由于血流量的减少和血管内剪切力的改变导致的内皮NOS信号通路的下调所致[12]。Prisby等[13]的研究发现，微重力环境下血管平滑肌细胞对NO的反应性下降，从而减少NO的利用度。此外，微重力下小鼠超氧化物歧化酶-1(SOD-1)合成减少，黄嘌呤氧化酶(XO)合成升高，从而加速了NO的降解以减少NO的利用度。骨血管阻力动脉的内皮依赖性血管舒张功能受损起到增强骨血管阻力的作用，并进一步限制了微重力下血管充血和血液流动的能力[14]。这可能通过减少骨骼血流量导致骨量生成的减少。虽然目前有研究[15-16]表明低浓度下的NO能够介导成骨细胞的骨形成作用，并抑制破骨细胞的骨吸收作用，在骨骼重塑的动态过程中起着至关重要的作用。但由于骨细胞同样可以响应机械刺激并生成NO，并与成骨细胞和破骨细胞进行通讯，血管内皮细胞释放的NO是否能够有效参与骨稳态调控通路仍有待进一步研究。

2.2 血管数量的改变

机械载荷缺失可导致骨微血管的稀疏，从而削弱血管内皮与骨骼之间的潜在信号传导，导致一系列骨骼疾病[16]。正常生理状态下，骨骼血管的生成受到机械载荷的调节。适当的运动训练可以将血液更多的输送到骨骼区域，促进骨骼内血管生成[17]。骨骼废用状态下则会发生血管重塑，骨骼中的动脉毛细血管数量减少的同时会导致血流减少，从而导致血管内皮Notch信号下降，后者会导致骨祖细胞数量减少和骨形成减弱[18-19]。太空航行过程中，宇航员通常通过适当运动以减轻骨质丢失，但受到失重和空间的制约，其运动量远达不到地面上的平均水平。故因长时间无法建立正常运动可能是导致血管数量减少的重要原因之一。Veeriah等[20]的研究表明在微重力环境下，成骨细胞可以响应机械载荷从而过度分泌血管内皮生长因子(VEGF)，通过成骨细胞与内皮细胞之间的串扰促进血管生成。但这种作用对血管生成的程度是有限的，无法对冲其他因素造成的微重力环境下下肢皮质骨内血管生成减少的趋势[21-22]。

2.3 辐射对血管重塑的影响

宇航员在太空作业时穿着宇航服以抵挡太空恶劣的环境，然而由于宇航服屏蔽高能宇宙射线的能力有限，宇航员在飞行过程中无法避免累积的辐射暴露[23]。太空中的宇宙射线会损害心血管系统。一定剂量的辐射下可以抑制血管形成并促进成熟血管退化[24-25]。增强的活性氧(ROS)是导致这种病理状态的重要原因[26]。ROS是一系列含氧且性质活泼的物质总称，具有调节机械转导和血管功能相关重要信号分子的作用，其中当NO与超氧化物O2-结合时，会形成过氧化亚硝酸盐。受到射线照射的大鼠血管中过氧化亚硝酸盐显著增加，而NO生成减少，降低了NO的利用度[27-28]。而Prisby等[13]的研究也进一步表明，辐射引起的内皮功能障碍是NO清除能力增强导致血管舒张障碍引起，而非NO产生和释放减少，从而影响到骨重塑作用，减少骨量。

3 血管重塑与骨间质液

骨髓内微血管网络构成骨髓微循环，当骨髓腔内骨微血管灌注不足时，主要通过压力介导骨间质液灌注导致骨形成能力下降及骨量的减少[27]。骨髓腔和骨皮质内的毛细血管是骨营养动脉供应血液的最终分支，可以分为上升支和下降支，骨皮质内横行和纵行的血管分别被称为福曼氏管和哈弗氏管[28]。骨膜动脉也通过分支毛细血管对骨组织进行供血，并与骨营养动脉通过穿骨质的毛细血管相互耦联。穿骨的毛细血管是骨陷窝-骨小管网络内间质液的来源和动力。但从哈弗氏管向埋在骨基质的直接物质扩散不足以维持骨组织的需求，需要间质液压力梯度驱动的液体流动以维持骨组织细胞周围营养和代谢的微环境，满足其生存需要[31]。骨营养动脉具有调节骨髓内压的功能，通过在骨髓微循环维持骨间质液压力和液体流动[4]。微重力环境下骨骼血流量减少和下肢动脉压降低，导致骨骼营养动脉的充血和血液流动能力减弱，血管阻力增加[13]，并进一步影响了骨髓微循环的正常生理状态，与此同时，骨间质液流量也明显减少[29]。Bergula等[30]通过股静脉结扎术增加微重力环境下大鼠骨骼间质液流动能力，发现间质液流动增加的同时，骨量的丢失得到了遏制，从而为后肢骨量丢失与间质液流减少相关的观点提供了支持。微重力环境下，骨骼间质液的力学环境和成分发生改变，而这又会减弱骨组织细胞获得氧气和营养，排出代谢废物的能力[32,31]。

当间质液发生流动时，作用在骨细胞表面的剪切力为机械负荷诱导的骨细胞活化提供了刺激，并基于刺激(或缺乏刺激)激活了骨合成代谢(或分解代谢)反应[4]。骨细胞作为力学感受器，可以感受压力与流体剪切力的变化。在微重力下血管重塑之后，髓内压的改变导致组织间质液流量降低，流体剪切应力也相应发生变化[32]。骨间质液流动是骨陷窝-骨小管系统内调节信号分子的重要运输方式。分布在骨陷窝骨小管系统内的骨细胞是骨组织的重要力学感受器，通过感受组织液流体剪切力(FFS)和局部应力，将力学信号转化为Wnt/β-catenin、Notch等多种生物化学信号，传递给成骨细胞和破骨细胞，从而调节骨重建过程[33-34]。当血管发生重塑后，间质液流动改变可能会导致骨细胞对力学信号接收改变，促动骨细胞下游信号通路变化，从而导致骨稳态平衡破坏，减少新骨的形成并促进旧骨的吸收[35-36]。

此外，缺血状态会对骨骼产生多种有害影响，包括骨细胞的凋亡和成骨细胞活性降低，同时缺血性损害会造成骨组织局部pH降低，从而刺激破骨细胞的活性。这一过程使得骨骼无法维持稳态，通过骨重建丢失骨量[16]。

4 结语

在太空环境下，骨血管重塑是造成微重力下骨质丢失的重要因素。骨血管网络结构改变以及骨骼动脉的内皮依赖性血管舒张功能受损，将起到增强骨血管阻力的作用，并限制再充血和血液流动能力。缺乏运动和太空辐射也是造成血管重塑的重要原因。血管重塑后骨骼长期缺血会导致骨细胞凋亡和成骨细胞活性降低，并一定程度上刺激破骨细胞活性，通过骨重建丢失骨量使下肢骨无法维持正常稳态。

太空环境下骨质疏松可通过一定的方法进行预防和治疗。运动可促进肢体血管的扩张，骨血流量增加，为骨组织提供所需的氧气和营养。根据本文研究，锻炼并可能部分恢复下肢骨骼动脉对骨间质液的灌注压力，这会激活骨细胞下游分子信号，调节骨重建过程使成骨和破骨作用平衡，从而减少骨质丢失，达到预防废用性骨质疏松发生的作用。