垂体激素和激素替代治疗对骨代谢调控的研究进展

张平 章雨帆 徐晶晶 吴涵 周文斌 何畏*

1.南京医科大学第一附属医院内分泌科，江苏 南京 210029 2.南京医科大学第一附属医院乳腺外科，江苏 南京 210029

传统观念认为，垂体激素如促甲状腺素(thyroid stimulating hormone，TSH)、促卵泡刺激素( follicle stimulating hormone，FSH)、促肾上腺皮质素(corticotropin，ACTH)等，是通过作用于其靶腺而对骨代谢进行间接调控。近年来，有研究相继揭示了垂体激素TSH[1]、FSH[2]、ACTH[3]对骨代谢的直接调控作用，这些突破性研究进展打破了垂体激素是通过作用于靶腺从而间接对骨代谢进行调节的传统观念，提出垂体-骨轴新概念[4]。垂体功能低下的患者需服用生长激素、糖皮质激素、性激素、甲状腺素等替代治疗来维持体内各种激素的平衡状态，但这些激素的长期使用也对人体骨代谢有着不同的作用，并且各种激素之间的作用可能互相影响，对于这些替代激素对骨代谢影响的认识，是我们进行个体化治疗必不可少的前提。

1 垂体激素对骨代谢的调控

1.1 GH

生长激素(growth hormone，GH) 和胰岛素样生长因子1(insulin-like growth factor 1，IGF-1)在调节骨代谢中具有至关重要的作用。GH缺乏不仅严重影响身高，而且也会对骨转换及骨密度产生不良影响[5]。一项中国的病例对照研究发现，与健康成年男性相比，儿童期生长激素缺乏的成年男性在停止GH替代治疗后，体内的IGF-1水平明显降低，并且胫骨及桡骨远端的总体积骨密度、皮质骨密度、面积、厚度，骨小梁密度、厚度、体积分数均明显降低。同时他们体内的骨转换更活跃，表现在I型胶原羧基端肽β及碱性磷酸酶明显升高[6]。但是国外的研究显示，在成年GH缺乏的男性患者中，胫骨及桡骨的骨微结构并没有明显改变[7]。这种结果可能是研究样本的来源及大小造成的。

肢端肥大症是GH分泌过多形成的，大多数研究发现血清骨形成及骨吸收标志物、尿骨吸收标志物水平均升高[8]，但骨吸收水平变化更显著[9]，这种特征可能是由于IGF-I对核因子NF-kB受体活化因子配体(receptor activator for NFκB ligand，RANKL)的诱导作用，导致破骨细胞形成增强[10]。在骨骼结构方面，Madeira等[11]用高分辨CT报告了肢端肥大患者胫骨远端骨小梁密度、骨小梁体积与组织体积之比和小梁数量均降低。椎体骨折(vertebral fractures, VFs)是骨骼暴露于GH和IGF-I过量的结果[12]，超过50 %的骨折个体患有多个或严重的VFs[13]，这可能严重影响生活质量。

1.2 TSH

TSH可直接抑制破骨细胞，最近的研究表明，TSH通过作用于TSH受体( thyroid stimulating hormone receptor，TSHR)的G蛋白耦联受体[14]来减少破骨细胞的形成。已有研究[15]对于亚临床甲状腺机能亢进对于骨折风险的影响进行了探讨。一项为期11个月的研究发现，15名患有亚临床甲状腺机能亢进的绝经前妇女，与对照组相比，没有发现骨转换标志物的改变[16]。但美国第三次国家健康和营养调查收集的数据显示，低血清TSH水平与骨质疏松症之间存在关联，在健康的美国黑人和白人妇女中，随着TSH增加，骨密度在正常范围内呈逐渐增加[17]。

有研究指出亚临床甲状腺机能减退患者的股骨骨密度明显降低[18]，而甲状腺自身免疫则被认为是这些患者骨折风险升高的潜在标志[10]。相反，也有研究发现在男性及女性中，亚临床甲状腺机能减退与髋部骨折及骨密度无明显关联[20]。因此，现有的证据不能完全确定亚临床甲状腺机能减退症在成年人中可能导致的骨骼改变。

1.3 FSH

2006年，研究者通过小鼠试验首次观察到FSH对骨量的直接调节作用[21]。该研究发现FSH受体(follicle stimulating hormone，FSHR)主要存在于破骨细胞及前体细胞表面，FSH通过FSHR介导的作用增强破骨细胞的分化和功能；同时该研究发现FSH直接刺激骨髓粒细胞和巨噬细胞产生TNFα，而后激活RANKL诱导的信号通路增加破骨前体细胞的增殖，促进分化，诱导高转换性骨量丢失[22]。这些证据均表明，FSH 通过一个特定的更短的FSHR的异构体直接作用于骨骼，促进破骨细胞的形成和骨吸收[2,21]。

FSH水平与骨量丢失之间的关系已被广泛研究，在一组年龄在45～55岁的中国南方女性中，FSH最高四分位的女性骨质疏松发生率是最低四分位的1.3～2.3倍[23]。但围绝经期妇女骨量的丢失是通过促性腺素还是性激素发挥作用目前仍存在争议[24]。妇女健康研究[25]对2 375名围绝经期妇女进行了纵向队列研究，发现FSH水平与骨吸收标志物之间存在很强的相关性(β=0.003，partialR2=2.1%，P<0.000 1)，而与血清雌二醇(estradiol，E2)无关。此外，E2/FSH比例较高的围绝经期女性，脊柱腰段的骨量丢失水平较低[26]。所有这些观察都表明围绝经期的骨量丢失不仅依赖于雌激素，还有一部分可能与FSH对骨的作用相关。

1.4 OT

最近研究发现OT对骨骼稳态具有直接调节作用[27]，OT对骨的影响可能来自其对细胞谱系的影响，特别是，OT似乎将普通的间叶干细胞前体转向成骨细胞而不是脂肪细胞谱系[28]，并且OT也被证明能刺激成骨细胞的增殖和活性[29]。此外，Liu等[30-31]的研究发现，妊娠晚期和哺乳期OT的升高与迅速的胎儿骨形成和母体骨吸收是一致的，而胎儿骨形成需要精细的钙离子补充以形成矿化。这说明完整的OT轴能通过增加母体的骨吸收，降低骨形成，促进钙离子的代际转移，动员母体骨钙供给胎儿的骨骼发育。

雌激素在OT对成骨细胞的调节中具有正性作用。在为期6年的OPUS研究[27]中发现血清OT与BMD密切相关：年龄在18～45岁之间的妇女，OT水平与脊柱(r=0.12，P=0.000 2)和髋部(r=0.21，P<0.000 1)骨密度相关；然而，在排除雌激素因素后，OT水平低下与严重骨质疏松症相关。在一项独立研究[32]中，绝经后女性夜间低水平的OT分泌与骨微结构退化有关。然而，MINOS研究[33]提出，在男性中OT和BMD、骨转换率、骨折之间缺乏相关性。这些发现共同强调了可能由雌激素调节OT作用而引起的性别差异。

1.5 ACTH

ACTH是一种由39个氨基酸组成的多肽，在垂体中以及在许多外周位点中合成。Zhong等[34]2005年的研究发现完整的CRF-POMC-ACTH糖皮质激素轴存在于骨骼中的细胞中。Isales 等[35]发现，ACTH除了促进成骨细胞的增殖之外，也能够显著增加成骨细胞中胶原蛋白的合成，且成骨单位强烈表达黑素皮质素2受体(melanocortin 2 receptors，MC2Rs)。同时也有研究表明，ACTH通过其对 MC2Rs 的作用，诱导成骨细胞产生血管内皮生长因子[3]，这可能转化为ACTH对糖皮质激素诱导的骨坏死的保护作用。但是，ACTH反应似乎具有阈值作用，即对该反应没有剂量依赖性。

2 激素替代治疗对骨代谢的调控

2.1 GH替代治疗

基因重组人生长激素(recombinant human growth hormone，rhGH)可使BMD明显升高，但其对BMD的影响可能与治疗的时间相关，2004年一项研究表明，治疗时间在12个月以内的患者，BMD均无明显的增加[36]。而 2014年Barake等[37]发现当治疗时间超过12个月时，腰椎和股骨颈BMD显著增加。

rhGH治疗能明显降低椎体骨折的风险，Mazziotti等[38]发现与治疗的GHD相比，未经治疗的患者椎体骨折风险高出6.8倍。即使在校正年龄后，这种差异仍然很明显。有趣的是，治疗组和未治疗组的GHD之间的骨折风险差异在替代治疗的早期就变得非常显著。

2.2 性激素替代治疗

睾丸激素替代治疗可增加BMD[39]，Hermann及Benito分别于2007年及2005年对72名性腺功能减退患者的BMD进行了研究，发现既往未接受睾丸激素替代治疗的患者，经替代治疗后，全髋及脊柱的BMD显著增加，且第一年BMD增速最快(95.2 ±5.9 至120.0 ±6.1 mg/cm3)[40]，同时Benito等[40]的研究还发现在2年的激素替代治疗后骨小梁的结构更加完整。然而睾丸激素治疗对骨折风险的影响仍然未知。在2008年的横断面研究中[41]，性腺功能减退患者BMD 的T值更低，VFs的高发生率与未经治疗的GHD相关，但不受性腺功能减退症治疗的影响。性腺功能状态可能会影响成年GHD患者的BMD，但不影响发生椎体骨折风险。进一步表明无论患者的性腺状态如何，都会产生rhGH治疗的有益效果。

2.3 甲状腺素替代治疗

与原发性甲状腺功能减退症相反，TSH不能用于监测中枢性甲状腺功能减退症的替代治疗疗效及L-T4的调整[42]。因此，中枢性甲状腺功能减退症的过度治疗很常见，特别是合并其他垂体激素缺乏症的情况下[43]。GH是甲状腺素发挥生物学效应的主要决定因素，可促进T4转换为T3[44]。在2014年针对GHD患者研究的事后分析中，Mazziotti等[45]报告称接受L-T4剂量高于1.3 μg/(kg·d)的患者VFs的发生率更高(P=0.03)。这种现象在接受GHD治疗的患者中更为显著，这与生理概念相一致，即rhGH刺激T4脱碘转换为T3，使外周组织更多地暴露于甲状腺素，而未经GHD治疗的患者骨骼可能受到甲状腺素过度治疗的同时，得以相对保护。

2.4 经治疗的中枢性肾上腺皮质功能减退症

替代治疗不能模拟正常体内激素水平的状态，并且由于缺乏有效的生物标志物，中枢性肾上腺皮质功能减退症的治疗效果的检测也变得更加困难[46]。Ragnarsson等[47]一项研究报道，与ACTH/肾上腺轴正常的垂体功能减退患者(240例)相比，ACTH不足的垂体功能减退的患者(125例)经糖皮质激素替代治疗后，女性腰椎(P=0.002)和股骨颈(P=0.006)BMD降低，骨质疏松症的发病率升高(P=0.004)，而男性没有表现出该现象。2014年的一项研究[48]显示，在糖皮质激素充足和不足的患者中，若氢化可的松给药剂量为20 mg/d，BMD均可以得到改善。

中枢肾上腺皮质功能低下的骨折数据很少。一项对51名患者的事后分析[49]中发现，每天使用高于28 mg的氢化可的松与较高的VFs发生率有关，主要是在无替代治疗的GHD的情况下，在缺乏生长激素的情况下，糖皮质激素在周围组织可被过度激活。

3 结语

生长激素、甲状腺素、糖皮质激素、性激素等垂体激素可以通过直接作用于成骨、破骨细胞发挥生物学作用，进而出现骨代谢标志物的变化，影响骨量及骨质疏松性骨折的发生。垂体功能减退患者在长期的激素替代治疗中，也会出现相应的骨代谢方面的改变。在临床工作中，应充分重视垂体激素及激素替代治疗对骨代谢的调控作用，减少骨质疏松症及骨质疏松性骨折的发生，提高患者的生活质量，减轻社会的医疗负担。