胃微生态和胃部疾病及胃黏膜免疫关系研究进展

秦和平 易 平

1.广西壮族自治区柳州市人民医院消化内科，广西柳州 545006；2.广西壮族自治区柳州市中医院消化内科，广西柳州 545001

人的身体定殖着大量的微生物，好像人的一个“器官”，和人的健康与疾病密切相关[1]。这些微生物包括细菌、真菌、古生菌和病毒。由于独特的解剖结构和生理特点，胃微生态系统和肠道微生态有很大的不同，和胃黏膜免疫密切相关，在胃病的发生发展中发挥着重要的作用。本综述拟对近年来胃微生态的基本特点及影响因素、胃微生态和胃部疾病的关系、胃微生态和胃黏膜免疫关系的研究进展进行阐述，探讨胃微生态在胃病发生中的作用。

1 胃微生态的基本特点和影响因素

1.1 基本特点

胃通过蠕动作用和胃酸、胃蛋白酶初步分解消化食物，同时通过内分泌功能调节食物摄入。胃黏膜定植的微生物总量为101～103CFU/mL，这和胃的低pH、胃黏膜表面黏液黏稠及胃的蠕动有关[2]。但16s RNA 测序显示，胃内菌群多样性仍然比较丰富[3]。在菌门水平，有厚壁菌门（Firmicutes）、变形菌门（Proteobacteria）、拟杆菌门（Bacteroidetes）、梭杆菌门（Fusobacteria）和放线菌门（Actinobacteria）；在属水平，有普氏菌属（Prevotella）、链 球 菌 属（Streptococcus）、韦 荣 氏 菌 属（Veillonella）、罗尔斯通菌属（Ralstonia）和嗜血杆菌属（Haemophilus）[3]。

胃内还有其他微生物的存在。早期的报道证明70%的健康人群中胃肠道有真菌存在[4]。这些真菌大部分是厌氧菌或者兼性厌氧菌。胃内真菌的数量为0～102CFU/mL[4]。检测真菌的目标序列通常是18S rRNA或者ITS。

1.2 影响因素

胃微生物群是高度动态变化的，许多因素可以影响胃内微生物群，如宿主遗传背景、年龄、人种、民族、地理位置、饮食习惯、生活方式、烟酒、药物、疾病及外来的微生物。一些生理因素，如解剖结构、pH 值、胃的蠕动、氧气、营养、胆汁酸、黏液、黏膜的炎症都会影响胃微生物群[5]。

1.2.1 幽门螺杆菌（H.pylori）和胃内菌群的关系H.pylori 是革兰阴性杆菌，共生致病菌，能够克服胃腔内严酷的酸性环境，定殖并感染胃黏膜，是胃内的优势菌群。除了H.pylori，胃内其他常见的菌群包括链球菌、乳酸杆菌、类杆菌、大肠埃希菌、金黄色葡萄球菌，可能通过制造活性氧或者调节炎症反应等影响H.pylori 的定殖和代谢，导致胃环境pH 下降。而H.pylori 定植胃黏膜大量繁殖后，胃环境的pH 上升，引起其他细菌数量的增加，如双歧杆菌、乳酸杆菌、韦荣球菌和链球菌显著增加[6]。H.pylori 和胃内其他菌群是一个互动的关系，两者相互竞争，达到一个平衡。另外，慢性H.pylori 感染可以引起萎缩性胃炎，也会使壁细胞减少[7-8]。这也导致胃内pH 值上升和胃内菌群的改变。H.pylori 感染引起的胃内菌群失调可能参与了胃病的发生[9-11]。

1.2.2 细菌和真菌的相互作用对胃微生态的影响 有研究发现，细胞内出现了H.pylori 和Candida 菌属。进一步研究证明Candida 菌的液泡中发现的H.pylori是有活性的，可以表达尿素酶、过氧化酶和VacA[9]。另外，Candida 菌的液泡既可以保存H.pylori，也可以作为运输工具，甚至可能提供营养，促进增殖。H.pylori分泌的尿素酶也为Candida 菌的定植提供一个适宜的pH 值。H.pylori 和Candida 菌协作，有利于两者在胃内的定植[11]。

1.2.3 年龄对影响胃内菌群的影响 充分的证据显示，H.pylori 多于幼童时期感染，很少在成年期感染[8]。H.pylori 基本上在幼年时就感染，贯穿人的一生而没有根治[12]。原因之一就是胃黏膜的发育缓解了胃黏膜的严酷环境，和成年人比较，儿童胃酸缺乏[13]。胃黏膜的严酷环境有利于H.pylori 的感染。所以，H.pylori的感染很少发生在成年，一旦感染，就会出现急性胃炎，然后被根除[14]。H.pylori 有尿素酶和其他酶的活性，可以产氨，有利于它的生长。H.pylori 感染的年龄特点是年龄影响胃内菌群的重要支点。

1.2.4 质子泵抑制剂（proton pump inhibitors，PPIs）与胃内菌群的关系 PPIs 是一种调节胃内菌群的因素。PPIs 因为可以抑制胃酸的分泌，成为一种治疗胃酸相关疾病的常用药，比如治疗胃食管反流病和消化性溃疡[15]。PPIs 减弱胃酸的杀菌作用，引起胃内菌群的明显改变[3,15]。PPIs 使用后，胃内菌群多样性改变，Firmicutes 和Fusobacteria 丰度相对增加[3]。

2 胃内菌群与胃病的关系

2.1 功能性消化不良

功能性消化不良是消化系统最常见的疾病之一。与健康人群比较，功能性消化不良患者胃内Bacteroidetes丰度高于Proteobacteria，几乎没有酸杆菌门[16]。

2.2 慢性胃炎

幽门螺杆菌属于变形菌门，因此，H.pylori 感染的慢性非萎缩性胃炎中，变形菌门的丰度最高；H.pylori阴性的慢性非萎缩性胃炎中，厚壁菌门丰度最高[17]。萎缩性胃炎中，由于胃酸分泌减少，属于厚壁菌门的链球菌属丰度增高，属于拟杆菌门的普氏菌属丰度降低[18]。

2.3 胃溃疡

饮食不当、不良的生活习惯、H.pylori 感染、药物等都参与了胃溃疡的发生，胃酸和胃蛋白酶最终腐蚀黏膜，形成溃疡。长期吸烟、饮酒，辛辣刺激和不规律饮食，药物可以和H.pylori 协同，促进胃酸和胃蛋白酶对黏膜的腐蚀作用。在这个过程中，伴随着胃内菌群的改变，而胃内菌群的改变可能又促进了溃疡的发生。研究发现胃溃疡患者胃内菌群多样性降低，原有的优势菌群的优势地位更为明显，如链球菌、拟杆菌；或者非优势菌群成为优势菌群，如分枝杆菌、念珠菌；这些细菌或者真菌原来是定殖菌或过路菌，如今可能成为致病菌，与溃疡的发生密切相关[19]。

2.4 胃癌

胃癌是世界上最常见的恶性肿瘤之一。H.pylori是胃癌发生的重要致病因子，但并不是全部。即使根除H.pylori 或者未感染H.pylori，胃黏膜仍然会发生癌变。最近研究显示，失衡的胃微生物群可能参与了胃癌的启动和进展[18,20-21]。失衡的胃微生物群中一些细菌成为优势菌群，包括胃链球菌、微单胞菌等可能参与了胃黏膜的萎缩和肠化生[22]。

3 胃黏膜免疫

胃内微生态平衡时，胃黏膜免疫也处于平衡状态。胃内微生态一旦失衡，胃黏膜免疫被激活，局部炎症细胞释放，炎症信号通路被激活，机体微环境紊乱、机体免疫力降低，最终诱导黏膜损伤。胃内环境恶劣，不利于微生物的定植和生长。因此，胃黏膜免疫以先天免疫为主，淋巴样细胞（ILCs）在胃黏膜免疫中起着重要的作用。人和小鼠体内存在着多种类型的固有淋巴细胞（innate lymphoid cells，ILC），缺乏重排的抗原特异性受体。这些新发现的ILC 群体主要分布于黏膜屏障部位，尽管数量较少，但在抵抗病原体入侵和维持组织器官稳态等方面发挥重要作用[23]。ILC 发育分化早期存在着共同前体，但在后期阶段受不同转录因子调控，成为表型和功能不同的ILC 亚群。不同ILC 亚群有着不同的细胞因子分泌谱，依据辅助性T 细胞亚群的分类方法，ILC 家族可以分成三种类型。

3.1 1型ILCs

1型ILCs（ILC1s）能分泌干扰素（IFN）-γ 和肿瘤坏死因子（TNF），一部分是自然杀伤（NK）细胞，一部分是能分泌IFN-γ 和TNF 的非NK 细胞。

3.2 2型ILCs

近期研究显示，2型ILCs（ILC2s）可能参与了人类和小鼠胃的免疫[24]。在其他组织中，在共栖菌基础上建立的免疫缺乏ILC2s。形成鲜明对比的是，在胃内，建立了在胃内微生物群的基础上的ILC2s 的免疫。白细胞介素（IL）-7 可能参与了胃内ILC2s 的免疫。胃ILC2s 细胞表面IL-7 受体蛋白水平显著升高，体外实验中，IL-7 对胃ILC2s 增殖刺激的效果优于对小肠的ILC2s。与此一致的是，胃表达的IL-7 蛋白浓度高于小肠。胃ILC2s 分泌的IL-5 促进血浆B 细胞产生的免疫球蛋白A。在小鼠模型中，胃ILC2s 参与了幽门螺杆菌感染，尤其是在感染早期促进了IgA 的产生[23]。

3.3 3型ILCs

3型ILCs（ILC3s）分泌IL-17 和IL-22，也参与了胃黏膜的免疫。根据分泌的炎症因子不同，ILC3s 进一步分为NCR+ILC3 和NCR－ILC3 等亚群。前者产生IL-22，后者产生IL-17，两者均可分化为exILC3。淋巴组织诱导细胞（LTi）也是ILC3 重要的亚群，即可产生IL-22，也可产生IL-17。ILC3s 的发育和分化主要依赖于转录因子RORγt；此外，IL-17 信号对于ILC3s的发育分化也起到关键作用[25]。根据CCR6 的表达差异，ILC3s可分成两个亚群，CCR6-ILC3s和CCR6+ILC3s亚群，CCR6+ILC3s亚群即LTi细胞。CCR6-ILC3s 和LTi 细胞的发育都依赖于RORγt，但这两群细胞发育分化的转录调控网络仍有不同[26]。

综合近年来胃微生态的相关研究，胃病伴随着胃微生态的失衡和胃黏膜免疫的激活，同时胃微生态的失衡也加重了胃的损伤。胃微生态可能作为胃病，如胃癌治疗和预防的靶点。宏基因组测序技术和单细胞测序技术，使胃内菌群的研究深入到菌株水平。但胃内细菌和非细菌微生物，如真菌、噬菌体、病毒关系的研究仍然缺乏有效的手段。细菌和非细菌微生物没有通用引物，不能在一个体系内进行多样性和丰度的检测。胃内微生态的研究亟需技术上的突破才能真正的深入到由胃内细菌到胃内各种微生物的研究。