降血糖药对调节抑郁焦虑状态机制的研究进展

周子靖 闫 爽

哈尔滨医科大学附属第四医院内分泌科，黑龙江哈尔滨 150001

糖尿病是一种已经达到流行状态的慢性代谢性疾病。抑郁和焦虑在糖尿病患者中较为普遍。研究表明，被诊断患有2型糖尿病（T2DM）的成年人抑郁患病率较未患糖尿病的成年人高1.2～1.6 倍[1]。经证实，T2DM 可以在一定程度上增加抑郁症状的风险，而抑郁症可以增加T2DM 的风险[2]。抑郁会影响患者的自我管理能力，并影响其对治疗方案的坚持，导致医疗费用、并发症风险增加等不良后果[3]。可见抑郁焦虑状态可影响T2DM 进程。随着对疾病发展的认识愈加深入，降血糖药也在不断更新，有关降血糖药对抑郁焦虑状态影响的研究一直在进行。临床调研发现[4]，经抗T2DM 治疗后T2DM 患者的抑郁焦虑状态有所改善。目前实验发现[5-8]，多种生物机制参与了降血糖药对抑郁焦虑的影响。

1 抑郁焦虑状态发病机制

目前对抑郁焦虑状态发病机制的研究仍在探讨中，一般认为其与遗传、氧化应激等多种因素有关。

1.1 神经生化

单胺能类神经递质如5-羟色胺、多巴胺等，氨基酸类神经递质如谷氨酸、γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid，GABA）等的异常均可导致抑郁焦虑[9]。GABA 是一种重要的抑制性神经递质，能参与多种代谢活动，其功能改变可造成抑郁。现有证据表明，谷氨酸和GABA 信号传递异常及二者的平衡紊乱均可能与抑郁症的病理生理有关[10]。部分抗抑郁药物可通过下调5-羟色胺受体敏感性改善抑郁状态。

1.2 神经内分泌

神经内分泌活动与情绪密切相关且相互影响。下丘脑为人体自主神经高级中枢，能维持内分泌与情绪之间的平衡并调节内分泌腺活动，其中下丘脑-垂体-肾上腺轴（hypothalamic-pituitary-adrenal axis，HPA）、下丘脑-垂体-甲状腺轴、下丘脑-垂体-性腺轴、下丘脑-垂体-生长激素轴均为参与抑郁调节主要通路。HPA 轴亢进假说认为，过度分泌的皮质醇对海马造成损伤，因而产生抑郁症状[11]。

1.3 神经免疫

抑郁焦虑状态与过度免疫激活相关，目前已经证实[12]，抑郁症患者的先天性及适应性免疫系统均出现了失调，阻碍预后，包括对抗抑郁药物的反应。免疫细胞可产生炎症因子，炎症因子是一种影响细胞功能及其相互作用的小蛋白，具有促炎或抗炎作用。炎症因子可参与并影响单胺类神经递质、HPA 轴及脑源性神经营养因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）变化[13]。炎症因子介导的免疫功能紊乱在抑郁焦虑状态中可发挥重要作用[12]。

1.4 神经可塑性

神经可塑性功能紊乱是抑郁障碍的基础病理机制，其涵盖了树突重构、突触转换、神经再生、长时程增强、皮层功能重组等多层次神经动态活动，主要涉及海马、前额皮层、杏仁核等主要脑区。BDNF 是目前研究热点之一，神经元可塑性的基础即是BDNF达到一定浓度[14]。

2 降血糖药对抑郁焦虑影响的机制

2.1 二甲双胍类

二甲双胍是目前已知的治疗T2DM 的一线口服降血糖药，其有效减少了T2DM 患者的肝葡萄糖生成，提高了胰岛素敏感性。其药理作用还有抗氧化、抗慢性炎症、抗衰老和保护神经的作用[15]。已有研究证实[5]，二甲双胍单独给药具有抗抑郁作用，并能迅速改善原发性焦虑障碍。以下就二甲双胍可减轻抑郁焦虑状态机制进行概述：

2.1.1 神经生化 γ-氨基丁酸A型受体（GABAAR）功能或表达的改变与焦虑症状有关，二甲双胍通过激活AMPK-FoxO3a-GABARAP 信号通路，促进神经元GABAAR 膜插入，从而使抑制突触神经传递功能的作用增强，产生快速的抗焦虑作用[5]。另有研究发现[6]，二甲双胍可通过降低循环支链氨基酸水平来促进海马中5-羟色胺的神经传递，并提高其在高脂饮食小鼠中的抗抑郁作用。

2.1.2 神经可塑性 临床前模型中报道了二甲双胍对大脑可塑性的影响，海马区在调节情绪中非常重要，二甲双胍促进了海马神经修复，增加海马CA1 区中长时程增强的发生次数并调节神经营养因子的水平，如BDNF，该研究还发现在应激状态下使用氟西汀和二甲双胍联合治疗在短期内比单独使用氟西汀更有效，其原因可能与治疗后胰岛素样生长因子2（IGF2）mRNA表达增加及长时程增强发生次数增多有关[16]。研究发现[17]，二甲双胍通过激活焦虑相关脑区AMPK 增加自噬来抑制海马的凋亡，进而发挥快速抗焦虑作用。目前已知磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）/蛋白激酶B（Akt）/糖原合成酶激酶3β（GSK3β）/β-链环蛋白（β-catenin）信号通路在调控抑郁行为中发挥重要作用。二甲双胍不仅可以通过PI3K/Akt1/JNK3/c-Jun 信号通路抑制海马细胞凋亡从而改善海马因缺血损伤造成的焦虑行为[18]，还可以降低Akt 和GSK3β 磷酸化水平[19]。

2.2 磺脲类

磺脲类药物是一种ATP 敏感性钾离子（K+-ATP）通道阻滞剂，作用于胰岛β 细胞的K+-ATP 通道，与胰岛β 细胞膜外侧特异性受体结合，使K+-ATP 通道关闭，钾离子外流受限，钙离子通道开放，钙离子内流刺激胰腺中胰岛素的释放。2017 年版《中国2型糖尿病防治指南》[20]推荐磺脲类药物为一线备选和二线降血糖药。目前国内使用的磺脲类药物主要为第二代磺脲类药物如格列本脲，第三代磺脲类降血糖药如格列美脲[21]。磺脲类可减轻抑郁焦虑状态机制概述如下：

2.2.1 神经内分泌 K+-ATP 通道在参与HPA 轴功能调节的脑区（海马、下丘脑和垂体）高表达，而格列本脲能够穿过血脑屏障，也能减轻抑郁焦虑行为和降低应激反应中血皮质醇水平的升高程度。有研究者认为[7]，在应激反应中，格列本脲通过降低皮质醇水平和恢复HPA轴活性来改善抑郁焦虑症状。

2.2.2 神经免疫 慢性细胞因子介导的炎症反应可能是抑郁症和T2DM 共同的生物学起源。NLRP3 是核苷酸结合域，富含亮氨酸，其与炎症小体的激活及白细胞介素-1β（IL-1β）产生的炎症反应能影响抑郁症的发病。格列本脲是NLRP3 炎症的有效抑制剂，该研究将其改善抑郁行为的功能归因于通过抑制其上游分子TXNIP 来抑制NLRP3 和炎症小体的激活[22]。

2.3 噻唑烷二酮类

噻唑烷二酮类药物是一种临床常用的胰岛素增敏剂，主要作用为增强外周组织对胰岛素的敏感性，具有较好的降糖作用，此外，还有纠正脂代谢紊乱、抗炎等多种作用。临床上较常用的噻唑烷二酮类药物为吡格列酮、罗格列酮，目前已知是一种过氧化物酶体增殖物激活的γ 受体（PPAR-γ）激动剂[21]。噻唑烷二酮类药物改善抑郁焦虑状态机制概述如下：

2.3.1 神经生化 已有研究证实[8]，吡格列酮介导了与GABA 细胞机制相关联的共域化抗焦虑作用。GABA和谷氨酸神经元形成的内在和外在通路在情绪调节中起着关键作用，在杏仁核中PPAR-γ 与GABA ergic细胞共存。PPAR-γ 受体在谷氨酸脱羧酶2 阳性细胞中大量表达，提示其具有调节GABA ergic 细胞传递的能力，PPAR-γ 可能通过调节氨基酸传递来调节这些通路的连接，从而影响抑郁焦虑状态[24]。

2.3.2 神经免疫 抑郁焦虑情绪与神经元网络的可塑性相关，神经元网络即神经元的连接，其功能与脑内胶质细胞有关，如星型胶质细胞、小胶质细胞等[25]。促炎性细胞因子的减少和PPAR-γ 刺激胶质细胞而抑制的炎症反应被认为是噻唑烷二酮类药物抗抑郁的机制。研究发现[26]，吡格列酮治疗后，PPAR-γ 进入小胶质细胞核，促进抗炎介质的转录，通过靶向激活PPAR-γ 将小胶质细胞从M1 表型转向M2 表型并抑制促炎反应，改善母体免疫激活诱导的焦虑行为。Domi 等[24]证实，罗格列酮在体内外抑郁模型中对神经元和星形胶质细胞都有保护作用。抑郁模型中神经元自噬受到抑制，罗格列酮通过上调LKB1 促进自噬，还通过增加IGF-1R 表达和IGF-1 蛋白水平激活Akt/CREB 通路，从而抑制星形胶质细胞的凋亡。另有研究发现[27]，吡格列酮和罗格列酮可缓解抑郁焦虑患者体内炎症生物标志物的升高，如IL-6 和肿瘤坏死因子-α。脂联素在焦虑和/或抑郁中的作用有许多潜在的机制，抑郁症患者中脂联素水平降低，罗格列酮和吡格列酮可诱导脂联素启动子活性并增加脂联素在脂肪细胞中的表达，从而产生抗抑郁和抗焦虑作用[28]。

2.4 GLP-1 受体（GLP-1 receptor，GLP-1R）激动剂

GLP-1R 激动剂属于肠促胰素类药物，不仅可增强胰岛β 细胞反应，还能通过作用于胰岛α 细胞减少胰高血糖素分泌，进而减少肝糖输出，通过增加外周组织摄取葡萄糖、抑制食欲并减缓胃排空等发挥降血糖作用。GLP-1R 也在大脑中表达，如海马和新皮质中的锥体神经元、星形胶质细胞和小胶质细胞，参与炎症反应的调节。海马中的GLP-1R 也调节神经突触的生长和长时程增强。目前美国食品药品监督管理局批准上市的GLP-1R 激动剂主要包括艾塞那肽、利拉鲁肽等[29]。GLP-1 能够与脑部的受体结合，发挥神经保护和神经营养作用，其机制概述如下：

2.4.1 神经生化 急性注射艾塞那肽可影响杏仁核表达，但不影响海马内5-羟色胺的转换和5-羟色胺受体的表达，其可诱发焦虑行为；然而，慢性注射艾塞那肽在不影响5-羟色胺的转换和受体表达的情况下改善了抑郁症状[30]。或许可随着长期慢性治疗抑郁行为的改善而缓解了艾塞那肽在急性治疗后所引起的焦虑行为，但Weina 等[31]的研究并未发现艾塞那肽对焦虑行为有影响。可能因其实验中的注射方式仅为皮下注射，并未渗透到GLP-1 影响焦虑的结构中，或者这些区域的浓度仍然过低。另有学者发现[32]，在小鼠模型中利拉鲁肽可能通过影响大脑中的多巴胺活性而发挥抗抑郁焦虑的特性。

2.4.2 神经可塑性 有研究证实[33]，利拉鲁肽可促进癫痫模型的小鼠海马BDNF 水平的增加，从而改善抑郁焦虑。Krass 等[34]发现，利拉鲁肽治疗逆转皮质醇对海马长时程增强的抑制作用显示了对突触的保护作用，并可促进损伤后海马神经修复。除此之外，利拉鲁肽能增加海马齿状回颗粒下区未成熟神经元的细胞密度，同时降低因皮质醇治疗后所引起海马中磷酸化GSK3β 水平的升高，这可能有助于利拉鲁肽的抗抑郁作用。

2.5 二肽基肽酶-4（dipeptidyl peptidase-4，DPP-4）抑制剂

DPP-4 抑制剂通过阻断GLP-1 的失活，刺激葡萄糖依赖的胰岛素分泌并抑制胰高血糖素分泌，从而发挥降血糖作用。其低血糖风险小、体重影响小、安全性和耐受性良好。目前，国内已上市5种DPP-4 抑制剂包括西格列汀、维格列汀、沙格列汀、利格列汀和阿格列汀[35]。

目前尚未发现DPP-4 抑制剂对抑郁焦虑影响的生物机制，但已有动物实验发现[36-37]，西格列汀可对实验动物的抑郁焦虑行为有影响。Sharma 等[36]发现西格列汀在20 mg/kg 的剂量下，可发挥其抗焦虑作用，小于或大于20 mg/kg 对实验大鼠的行为无影响。另一项实验发现[37]，西格列汀在6 mg/kg 的剂量下只有抗抑郁作用，却无抗焦虑作用。两项实验结果不同，或许与实验动物及西格列汀的实验剂量不同有关。一项纳入44 项研究，63 731 例T2DM 患者的meta 分析显示，DPP-4 抑制剂不会加重T2DM 患者罹患焦虑、抑郁等情绪问题的风险，但不同的DPP-4 抑制剂导致的风险程度存在差异。采用Network meta 分析结果显示维格列汀发生焦虑、抑郁的风险较西格列汀高，西格列汀的风险最低，差异有统计学意义[38]。

2.6 胰岛素

胰岛素适用于1型糖尿病，以及T2DM 口服药物不佳或需强化治疗者。目前胰岛素是降血糖效果最佳、不良反应最少的药物。胰岛素及其类似物通过与胰岛素受体结合，促进全身组织细胞对葡萄糖的摄取和利用，并抑制糖原分解和糖原异生，促进肌肉和脂肪组织将血液中的葡萄糖转运入细胞，减缓脂肪动员，促进组织利用葡萄糖，从而发挥降血糖作用[21]。

胰岛素作为一种肽类激素和神经调节剂，在大脑中具有多种功能，在调节与情绪相关的中枢效应中起着关键作用[39]。其对抑郁焦虑状态影响的机制概括如下：

一些临床和临床前报告发现[40]，T2DM 导致脑内GABA 浓度和功能显著下降，并损害大脑单胺类物质的功能，胰岛素可逆转上述改变。如经胰岛素慢性治疗显著增加了大脑中的5-羟色胺浓度[39]。有学者发现[39]，血清单胺氧化酶（MAO）为一种氧化酶，通过氧化单胺类物质阻止其活性，胰岛素可特异性抑制T2DM 小鼠MAO-A 和MAO-B 的活性，间接升高大脑中5-羟色胺水平。此外，胰岛素的外周注射可增加脑中色氨酸的摄取，神经元中5-羟色胺合成速率显著提高。但仍需要更多的研究来阐明胰岛素介导的中枢5-羟色胺水平升高的潜在机制。

3 展望

综上所述，降血糖药可以通过生物机制缓解抑郁焦虑症状。许多降血糖药可以穿过血脑屏障，其对中枢神经系统的作用可进一步探究。一些降血糖药可以减少与T2DM 相关的轻度炎症，而抗抑郁剂对这些症状的影响并不一致。目前研究并未阐明DPP-4 抑制剂影响焦虑抑郁状态的明确机制。由于评估T2DM 药物对抑郁症影响的临床数据仍然较少，因此，仍需要在临床前和临床实验中进行全面的探讨，以期获得更加明确的结论，这将对指导临床医师针对不同的患者采用不同的临床决策有现实意义。