高血压病实验动物模型的应用概况与评价

温 欣 张 琪

陕西中医药大学基础医学院，陕西咸阳 712046

高血压病是世界公认的心血管疾病的主要危险因素。据统计，2010 年全球有31.1%的成年人（约13.9 亿）患有高血压病[1]。根据美国国家健康与营养调查研究显示，2015—2016 年成年人高血压病患病率为29.0%[2]。2012—2015 年中国大陆约45 万名年龄≥18 岁居民为样本的全国代表性大型调查显示，23.2%的中国人患有高血压病[3]。本文总结了近年国内外高血压病动物模型的造模方法及应用情况，为高血压病的发病机制以及治疗方面的基础研究提供参考。

1 基因相关的高血压病动物模型

1.1 遗传性高血压病模型

1.1.1 自发性高血压大鼠（spontaneously hypertensive rat，SHR）模型

SHR 是目前国际上公认的最接近人类原发性高血压的动物模型[4]，也是应用最广泛的动物模型，饲养过程中无需给予特殊饲料即可发生高血压病[5-6]。SHR作为实验模型，其优势是高血压病、心血管疾病发生率高，病程较短，可观察到发病过程中所损害的靶器官的病理变化[7-8]。SHR 应用于原发性高血压病及抗高血压病药物的筛选，近年也用于脑缺血再灌注损伤模型、左室肥厚及心肌纤维化、血管重构、脑缺血的研究[9]。但SHR 对饲养条件有一定要求，且培育周期较长，价格较普通SD 大鼠稍高，在实际应用中仍会受到诸如时间、环境和动物价格等因素的影响。

1.1.2 易卒中性自发性高血压大鼠（stroke prone spontaneously hypertensiverat，SHRsp）模型

SHRsp 系Okamoto 等[10]自因卒中死亡的SHR 子代中近亲选择交配培养而成。SHRsp 卒中与脑血管痉挛性收缩相关，此模型是国际公认的高血压病脑卒中的动物模型，10%发生高血压病，80%发生脑卒中，且卒中病理与人类的相似，具体表现为脑组织内不同程度的出血、小血管扩张及脑软化，神经细胞的纤维走行不清楚或消失等[10]。SHRsp 大鼠喂养情况同SHR，在鼠龄10～15 周时表现为严重高血压，但高盐负荷可加速高血压的发展与卒中的发生[12]，成鼠血压一般超过230 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），寿命较短[13]。但SHRsp大鼠购入渠道少且种属不稳定。

1.1.3 盐敏感性高血压病大鼠模型

盐敏感性和高钠饮食是我国高血压病的主要特点[14]。实验证明高盐摄入与高血压病形成息息相关[15]。Dahl 盐敏感性大鼠在喂养过程中需添加含盐的饲料才可形成高血压病，且不同周龄给予高盐对大鼠的血压及器官均有不同程度的影响，且不同盐浓度对肾脏的损害程度也不相同[15-17]。现Dahl 盐敏感性大鼠被广泛应用于心脑血管和肾脏损害等的研究[18-20]。Dahl 盐敏感性大鼠高血压病发生率高，但对饲料有一定要求且价格昂贵。

1.2 基因工程高血压病动物模型

基因工程高血压病动物模型分为转基因动物模型和基因敲除动物模型，前者是将外源基因整合到基因组中过分表达造成高血压病，后者将相关基因定向敲除造成高血压病。

近年来，国内的基因工程小鼠如AGT－REN 双转基因高血压病小鼠、多巴胺D5F173L 突变基因及D5 正常基因转基因小鼠、A142V 转基因小鼠等应用广泛[21-25]。然而无论现有的基因工程高血压病模型造模多么完美，仍旧无法完全复刻多基因遗传的人类高血压病。

2 非基因相关的高血压病动物模型

2.1 环境诱导高血压病动物模型

2.1.1 应激性高血压病动物模型

长期慢性应激可使机体发生应激性高血压病、应激性溃疡等应激性疾病，临床常见刺激源如噪声和学习、工作压力等。应激性高血压病实验动物模型多利用寒冷刺激、足底电击、噪音、震荡笼等作为应激原建模[26-29]。应激性高血压病实验动物模型操作简单，但建模时间长，且去除应激源后血压多有下降，对于此类疾病的治疗方法及预后提供了新的思路[27]。

2.1.2 饮食性高血压病动物模型

此类模型是长期喂养特定饲料，常用的饮食诱导有高糖、高脂以及高盐，亦有复合饮酒诱导高血压病[30-32]，此种动物模型的建立对于现临床常见饮食不健康的年轻人有很大意义，对于青年高血压病患者的发病机制、治疗及预后有着不可或缺的作用。但建模时间较长，血压升高不甚理想，停止特殊饮食后，血压不能维持。

2.1.3 慢性间歇低氧诱发大鼠高血压病模型

高血压病除年龄、肥胖和不良生活习惯等发病因素外，一种长期睡眠呼吸系统疾患——阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征（obstructive sleep apnea hypopnea syndrome，OSAHS），也是临床可见的独立发病因素。再揭示其发病机制方面，罗荧荃等[33]通过建立慢性间歇低氧诱发大鼠高血压病的模型，发现OSAHS致肾小动脉血管壁增厚，这与外周微血管阻力相关，证实了高血压病的形成与OSAHS 有一定的联系。此类模型因严格的环境控制和大动物操作不便而限制推广。

2.2 手术性高血压病动物模型

2.2.1 肾性高血压病动物模型

直接对肾或肾血管实施手术造成的高血压病动物模型称为肾性高血压病动物模型，根据操作分为以下两类。

2.2.1.1 肾血管性高血压大鼠模型 肾血管性高血压又称为肾动脉狭窄性高血压病模型，肾动脉狭窄使得肾脏缺血，肾素的合成和分泌增加，血管紧张素含量升高进而使血压升高。此类模型适用范围广，但操作时注意肾动脉的狭窄程度。主要包括：①2 肾1 夹（2K1C）型。与人类高血压病病理过程具有可比性，是国际上最常用的经典的高血压病动物模型，它是目前筛选降压药物中选用较多的一种模型[34]。造模方法上，早期的2K1C型大鼠模型通常以腹部为开口途径分离肾动脉[35]，现多采用的背部开口途径降低了大鼠的死亡率且成功率高[36]。2K1C型应用广泛且成模率高，成模后血压波动平稳。②2 肾2 夹（2K2C）型。该模型自发性脑卒中发生率高，高血压病发生过程与人类高血压病的发生发展过程相似[37]。该模型应用于高血压靶器官如心、脑、肾等并发症防治等方面的研究，血压升高幅度较2K1C型大，并发症重但模型死亡率高。③1 肾1 夹（1K1C）型。近些年来文献报道较少，其血压升高主要是由于水钠潴留、肾素-血管紧张素系统（RAAS）激活以及交感神经活性增高所致[38]。李朝晖等[39]应用此模型探讨螺内酯对高血压病大鼠心肌肥厚的影响。此类手术方法制得的动物模型并发症重且动物死亡率更高，适用范围较局限。

2.2.1.2 肾实质性高血压病模型大鼠模型 通过手术切除动物的部分肾脏（超过85%）、增加饮水或食物中盐含量使血压升高[40]。其对肾脏损伤较大，对于动物正常生理功能和组织形态破坏太大且血压升高效果不满意，多配合饮食控制血压，目前在国内应用较少。

2.2.2 药物性高血压病动物模型

2.2.2.1 血管紧张素Ⅱ（angiotensin Ⅱ，AngⅡ）诱发的高血压病动物模型 该模型主要在肾素、血管紧张素和氧化应激等研究中应用广泛，亦应用其观测药物与炎症因子及改善心脏形态功能的作用[41-42]，其适用范围近于2K1C型，造模成功率高，成模后血压稳定。

2.2.2.2 N-硝基-L-精氨酸甲酯（N-nitro-L-argininemethylester，L-NAME）诱导的高血压病动物模型L-NAME是一氧化氮合酶竞争性抑制剂，使一氧化氮的舒血管作用减弱致高血压病的发生。阮氏香江等[43]应用L-NAME 复制高血压病大鼠模型并观察鬼针草水提物的降血压作用及机制。该模型适用于一氧化氮系统对高血压病的影响及心血管系统损害等相关研究，造模方法操作性强，有广泛的应用前景。

2.2.2.3 醋酸去氧皮质酮（deoxycorticosterone acetate，DOCA）诱导的高血压病动物模型 DOCA 是醛固酮的前体，此种方法诱导的高血压病动物模型可抑制肾素-血管紧张素的发生从而介导血压升高。Banek 等[44]研究肾脏神经在DOCA-盐大鼠肾脏炎症的作用时发现，肾脏失神经支配可以消除大鼠的炎症反应并在一定程度上降低其动脉血压。该模型还可应用于药物的靶向研究[45]，造模方法简单，应用范围广。

2.2.3 神经源性高血压病动物模型

神经源性高血压病是由于中枢神经系统异常所致的高血压病，属于难治性高血压病，临床中患者除血压升高外常伴有三叉神经痛、耳聋、耳鸣、面肌痉挛、舌咽神经痛等症状[46-47]。Jannetta 等[48]、Geiger 等[49]提出延髓左侧腹外侧（rostral ventrolateral medulla，RVLM）的神经血管压迫或为神经源性高血压病，部分高血压病患者行微血管减压术可使血压恢复至正常水平。更有研究者发现，搏动性血管压迫RVLM，迷走神经冲动减弱，交感神经兴奋性增强，表现为RAAS 激活，血压升高[50-51]。有实验报道，手术压迫杂种犬小脑后下动脉压向迷走、舌咽神经亦可制得神经源性高血压病模型[52]。此动物模型对于难治性高血压病的治疗与预后观察有极大的意义，但适用范围较局限。

3 小结与展望

动物模型使疾病发展中的病理生理变化更加直观，在揭示疾病致病因子、发病机制、靶点治疗与预后，生活方式的干预，药物的开发、筛选和药效评价中不可或缺。选择合适的动物模型是实验过程中重要的环节，在高血压病动物模型的发展及应用中，通过手术、生活方式、饮食习惯或药物等方法制得的动物模型并不能完全展现人类高血压病的所有疾病特征，这与基因，所选动物的生理、行为、生活环境相关，且人类高血压病的发病是多基因、多因素干预的结果。在接下来的科学研究中，让动物模型更好地显示出所研究疾病的特点，仍是攻克的难点。