肝细胞癌精准肝切除的研究进展

王克净 黄祖鸿 石清兰 柏文婕 李 泉 肖 维

1.广西中医药大学附属瑞康医院肝胆腺体外科，广西南宁 530011；2.广西中医药大学研究生院，广西南宁 530299；3.广西中医药大学第一附属医院肝病一区，广西南宁 530022

在我国，虽然乙肝疫苗的接种已全面普及，人们健康意识不断提高，肝癌发病危险因素降低，但原发性肝癌在各类癌症中发病率仍居于第4 位，在致死肿瘤类别中高居第2 位。其中肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）占原发性肝癌比例的85%～90%[1]。目前，手术切除肿瘤仍是当前外科治疗肝癌的主流方式。人文的飞速发展、循证医学的兴起及科技的革新、人工智能在肝癌诊疗方面广泛应用，促使肝切除手术在各个环节向着精密化转变[2]。肝癌的手术切除在此背景下，逐渐形成以精准化切除为核心的治疗体系。现就肝癌的精准肝切除进行综述。

1 肝切除理念的转变

1888 年，从外科医生Langenbuch 完成了世界第1例肝切除手术开始，肝脏外科的发展拉开了序幕。在肝切除术发展的早期阶段，人们将手术可行性与肿瘤直径的大小相关联，因此巨块型肝癌不被纳入早期手术切除的范畴而采取非手术措施[3]。随着高难度肝切除手术的完成，手术禁区不断的缩小，肝脏外科医生逐渐将眼光从手术发展的“高度”转向手术完成的“精度”。如今，巨块型肝癌采用精准肝切除术被证实能取得满意的临床效果[4]。精准肝切除这一理念最早见于国外报道，之后董家鸿等[5]在国内首先提出。精准肝切除的核心理念是在完全切除癌变部位的同时，要求保留最大的剩余肝脏功能体积，还追求最小程度的手术出血量和最低的整体性创伤。其最终的目的是能让患者得到最佳的手术治疗效果。精准肝切除并不是一种手术切除方式，而是贯穿于肝癌切除手术的术前、术中及术后的一系列多学科的综合应用。精准肝切除的基本要素包括精确术前评估、精密手术规划、精致手术操作、精良术后处理[6]。其中任何一种要素都是包含了多学科、多技术的应用。

2 术前评估的发展

评估肝癌患者的全身状况及肝脏功能，是进行肝切除的基本前提。通过精准的术前评估，术者能够了解肿瘤部位、大小及侵占范围，有效避免高风险手术，从而降低术后出现肝功能衰竭、感染、出血等严重并发症的风险。20 世纪的科技发展催生了影像技术，如今CT、MRI、超声造影等影像学检查可生成二维平面来明确肝癌的位置、数目，还有肝内复杂管道系统的分布、走行、变异及其与病灶的毗邻关系。发达的影像技术为术者对肝脏病灶可切除性的判断、手术适应证的选择和手术方案的设计提供重要参考[7-8]。20 世纪60 年代，Child 根据患者的相关指标对肝脏储备功能进行分级，随后Pugh 针对患者肝性脑病对上法进行了改良，这套简便、有效评估患者肝脏储备情况的Child-Pugh 分级标准一直被临床医生沿用至今。2000 年，终末期肝病模型（modelforend-stageliverdisease，MELD）的标准制订，让术者能有效地预测终末期肝病短、中期死亡率。与单个评分系统比较，有学者认为[9]采取多个实验室检测指标联合评估，可在一定程度上提高其预测准确度。基于MELD 评分系统提出的多种改良的评分系统，可以更好地预测肝脏疾病的预后。为了弥补综合评分系统的不足，吲哚菁绿（in docyanine green，ICG）清除试验作为一种动态评估肝脏储备功能的指标，能有效预测术后并发症而被广泛的应用于术前评估[10]。早期研究报道中[11]，血清生化学试验对术后肝脏功能衰竭并无预测作用，然而近年国外已有相关报道指出，采用白蛋白-胆红素（bilirubin-albumin，ALBI）评分能很好地预测肝切除术后肝衰竭的发生率[12]。为了更好地评估患者预后水平，学者探讨着将更多相关的指标用于评估肝癌手术患者的预后。研究发现Fib-4 指数与患者短期预后情况具有一定的相关性[13]，血清透明质酸水平和Ⅳ型胶原水平与术后患者肝功具有明显相关性[14]。但这些指标仍需大量的临床数据来支撑其术前评估的实效性。

3 手术规划的变化

肝癌患者经过了严格的术前评估，外科医生对于可行精准肝切除的患者制订个体化治疗方案。早期的手术规划是术者在主观上形成的。术者将CT、MRI 等二维平面资料在脑海中建立三维空间模型，运用长期的临床经验进行粗略的术程规划。如今，数字化三维重建技术可在计算机上建成立体、直观、形象的患者手术部位画面[15]，术者结合术前评估情况，为手术拟定最佳切除范围、最大预留肝脏体积、最少阻断血流方式等手术规划。这种肝脏影像解读分析系统下的精准肝切除手术规划能促进手术的精准施行和缩短患者的术后康复时间。术者通过充分解读相关影像治疗，能最大程度的降低手术创伤，最大化剩余肝脏功能体积，从而减少术后并发症。这种精密规划对于肝癌患者临床治疗有良好的效果，适合临床推广应用[16]。科技的进一步发展，三维立体数据通过外接3D 打印设备按1∶1 打印出患者肝脏模型，可以提高术者对临床上不同患者实际肝脏解剖结构的认识，且能及时纠正术者因长期的临床经验而对实际解剖的认知错误[17-18]，进一步观察并确定肝内解剖结构关系、肿瘤与肝脉管系统的空间解剖。术者多角度观察、评估肿瘤的可切除性和需要注意的解剖重点，能直观地预演手术方案，修正、优化根据三维可视化模型制订的手术方案[19]，使手术规划更为客观、精准。此外，对于术前评估与手术规划后认为暂不能手术切除病灶的中晚期肝癌患者，经过多学科团队根据患者自身情况与耐受程度，制订降期、转化治疗方案进行动脉化疗栓塞或联合消融等治疗，可再行手术切除治疗[20]。

4 操作技术的变更

1991 年，Reich 报道了世界上第1例腹腔镜肝切除手术，标志了肝切除术进了微创时代。从1994 年周伟平教授报道了国内第1例腹腔镜肝切除术至今，因其局部创伤小、全身反应轻、术后恢复快等优势，我国腹腔镜肝切除手术已经得到了全面的发展[21]。腹腔镜下精准的肝切除较早期开腹肝切除比较能够降低创伤，减少复发率[22-23]，但部分的精细操作如解剖、缝合等限制了腹腔镜的使用范围。腹腔镜下机器人手术凭借其灵活的优势，能够克服单纯腹腔镜手术中的局限性，提高手术精准度[24]，同时与开腹手术比较，机器人手术还能缩短住院时间并降低术后并发症[25-26]。近年来，迅速发展的微创技术还体现在联合肝脏离断和门静脉结扎的二步肝切除术（associating liver partition with portal vein ligation for staged hepatectomy，ALPPS）上。早期的ALPPS 技术会给患者带来2 次较大的创伤，随着人文理念的深入，学者们将ALPPS术由多次创伤转变成单次微创[27]。与早期肉眼观察、切除病灶比较，ICG 分子荧光影像技术联合三维可视化技术可检测出微小病灶，手术成功率更高、术后并发症更小[28-29]。控制术中出血量能够有效地降低患者术后并发症的发生率。为了实现最大程度减少术中出血及最小程度肝脏损伤，肝血流阻断技术的选择在术中是一个关键的措施。20 世纪初，Pringle 创立了第一肝门入肝血流阻断法，亦称为Pringle 法，因其操作简单安全而被广泛用于临床。但Pringle 法同时亦阻断了正常肝组织的血流供应，易造成肝脏缺血再灌注损伤。选择性入肝血流阻断能过够减轻残肝缺血再灌注损伤，有利于术后患者肝功能恢复[30]。1998 年，Takasaki 提出了Glisson 蒂横断式肝切除术，其准确控制入肝血流的同时，还阻断了合流门静脉，进而有效防治肿瘤细胞通过门静脉扩散至整个肝脏[31]。

5 术后处理的改观

手术治疗对于患者而言不仅是一种有创操作、财产负担，更是一种精神打击，在术前会考虑术程是否会顺利，在术后会担心是否会有并发症及复发率，同时无论采用开腹式手术或是腹腔镜下手术，人体都会产生一定的应激反应，这就导致了患者长期处于焦虑、消极的状态，不利于术后机体快速恢复而出现一系列的术后并发症。不同于常规术后护理理念，精准理念下肝切除患者在围手术期采用以快速康复医学理念（enhanced recovery after surgery，ERAS）为主的医疗护理体系。相关研究[32-33]显示，ERAS 应用于精准肝切除患者可提前患者排气排便时间、减少术后输液量。调节菌群及功能锻炼可减少术后胃肠道紊乱及肺部感染等并发症，对促进患者术后康复具有积极意义[34]。精准肝切除理念的术前个体化心理护理及健康宣教为患者主观思想建立良好的导向，术后视患者个体情况早期拔除留置管道、早期进食、早期下床行恢复锻炼等措施可促进术后患者恢复速度，减少并发症发生率，缩短住院时间[35]。

精准肝切除理念自提出到开展至今已有十余年，其精准化程度依赖于医院的发展水平以及术者的临床经验。而精准肝切除的理念带来更好的临床疗效是毋庸置疑的。这种以患者为核心的理念，多学科参与、高技术支持的个体化治疗医学模式将在未来逐渐取代传统模式的肝切除术。但是，新理念的产生及其广阔的应用前景之中还有许多不可忽视的问题值得关注。首先，目前应用于精准肝切除的检查技术及手术操作没有统一的标准。其次，多学科的参与需要各科室之间的协调配合，多次会诊才能制订出个体化治疗方案，而高科技的支持意味着仅有部分有条件的医院才能开展精准肝切除治疗，难以普及。随着跨学科合作模式的完善与科学技术的飞速发展，相信克服种种困难之后，精准肝切除能得到更大范围的临床推广应用，更多的肝脏外科医生能精准把握其精髓，令更多的肝癌患者获得收益。