唑来膦酸治疗骨质疏松不良反应影响因素及防治的研究进展

吴鸿亮 郑思杭 景胜杰 邢睿达 龚贺龙 田野

1.中国医科大学附属盛京医院，辽宁沈阳 110000；2.山西省运城市中心医院运动医学科，山西运城 044000；3.中国医科大学基础医学院，辽宁沈阳 110000

骨质疏松症（osteoporosis，OP）是临床最常见的一类骨骼疾病，是以骨量降低、骨组织微结构损坏为特征，骨脆性增加易发骨折的全身性骨病[1]。双膦酸盐是目前国际推荐治疗骨质疏松的一线药物，唑来膦酸（zoledronic acid，ZOL）作为第三代含氮双膦酸盐药物具有强效抗骨吸收疗效。但临床报道指出ZOL 在使用时会出现涉及消化、心血管、神经、血液、运动、内分泌等多系统的不良反应。本文就唑来膦酸治疗OP的作用机制、不良反应及其影响因素与防治的相关研究进行综述，以期为临床运用唑来膦酸提供参考。

1 骨质疏松的研究背景

骨质疏松症多见于老年男性和绝经后女性，在我国50岁以上人群中已成为重要健康问题。中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会的流行病学调查显示[2]：大于50岁人群OP患病率为19.2%，中老年女性OP患病率较高。其中男性为6.0%，远低于女性的32.1%；大于65岁人群OP患病率为32.0%，其中男性为10.7%，远低于女性的51.6%。Johnell 等[3]的研究显示全球每年有900 多万人因OP 导致骨折，且随老龄化进展会越来越多。

2 唑来膦酸抗骨质疏松的作用及机制

双膦酸盐是目前国际推荐治疗OP的一线药物，可直接作用破骨细胞（osteoclast，OC）抑制骨吸收[4]。人体内焦磷酸盐于细胞内外液广泛存在[5]，可调节骨骼中羟基磷灰石合成与溶解。双膦酸盐作为焦磷酸盐类似物能与羟基磷灰石结合并长时间停留在骨表面，在OC 进行骨破坏吸收时被摄取，抑制OC 活性，降低骨吸收[6]。Lyles 等[7]研究显示5 mg ZOL 静注3 年可降低骨折风险并提高骨密度。Rogers 等[8]研究显示ZOL 通过抑制甲羟戊酸途径或干扰细胞正常周期，抑制OC内甲羟戊酸通路关键酶法尼基二膦酸合酶使小G 蛋白无法异戊二烯化，诱导OC 及其前体细胞凋亡起到抗骨吸收作用。同时Jin 等[9]研究显示ZOL 能通过SIRT3/SOD2 途径减轻氧化应激，加速骨髓间充质干细胞的成骨从而减轻骨质疏松症。

3 唑来膦酸的不良反应

ZOL 为治疗OP的一线药物，但药品说明书指出涉及消化、心血管、神经、血液、运动、内分泌等多系统的不良反应，如发热、肾功能损害、颌骨坏死、短暂骨痛增加、电解质紊乱、贫血、粒细胞减少、血小板减少、全血细胞减少、低血压、结膜炎、乏力、胸痛、腿部浮肿、恶心、呕吐、便秘、腹泻、腹痛、吞咽困难、厌食等。临床又以发热、肌痛等急性期反应（acute phase reaction，APR）、颌骨坏死、眼球并发症、肾损伤、低钙血症等发生率较高或症状较重，本文重点说明如下：

3.1 急性期反应

Black 等[6]发现首次静输ZOL 后出现短暂APR，常见发热（约15%）、关节痛（约5%）、肌肉痛（约8%）、头痛（约7%），APR 多为轻中度，多发生在静输后3 d内并在3 d 内缓解，无严重并发症[10]。Welton 等[11]研究显示ZOL 抑制甲醛戊酸途径，抑制法尼基焦磷酸合成酶，可使上游香叶基焦磷酸和二甲基丙烯焦磷酸酯堆积，IPP 与γδT 细胞表面受体结合，刺激γδT 细胞使其活化、增殖，释放白细胞介素-6、肿瘤坏死因子-α、γ 干扰素等炎症反应介质，一过性升高，从而出现发热、肌痛等APR。李季等[12]认为头痛、肌肉痛及关节痛等症状可能是ZOL 抑制骨吸收，在一定时间内使血清钙水平下降所致。

3.2 颌骨坏死

颌骨坏死是发生率低却较为严重的并发症，随用药时间延长及用药总剂量的增加，其发生率也随之上升。Hoff 等[13]研究显示，当患者伴有牙齿相关炎症性疾病时，使用ZOL 后发生颌骨坏死的风险提高7 倍。Kizub 等[14]研究也发现颌骨坏死多发于同时患口腔疾病、近来有口腔侵袭性治疗的患者，如牙结石、牙周炎、牙龈炎、拔牙等。目前发生机制尚待研究，多数学者认为创伤和感染、OC的功能障碍及微血管栓塞是其主要原因[15]。

3.3 眼部并发症

Tan 等[16]研究发现每年使用ZOL的患者眼部炎性并发症发生率达0.69%，多于静脉注射后15 d 内。王庆等[17]曾报道ZOL 治疗OP 后，上眼睑水肿压痛、下垂伴结膜炎1例，结膜充血、视物障碍、眼球活动疼痛、流泪，初使用抗生素后眼睑水肿症状略好转，仍右眼疼痛，发热加重，后考虑为ZOL 所致，用甲泼尼龙琥珀酸钠40 mg qd 进行激素冲击3 d 后症状消退。张俊越等[18]研究指出ZOL 相关性急性葡萄膜炎主要表现为眼痛、视力障碍、眼睛充血等。临床上需谨慎对待有眼部疾病的患者，做好治疗相应眼球并发症的准备。

3.4 肾损伤

静注ZOL 可引起与急性肾小管坏死和肾纤维化相关的显著肾毒性。Lan 等[19]研究显示ZOL 引起的肾毒性可能归因于其引起谷胱甘肽生物合成和三羧酸循环的紊乱，进一步引起活性氧过度产生、氧化应激和细胞炎症，从而导致肾毒性。Cheng 等[20]代谢组学和蛋白质组学分析显示ZOL 处理的HK-2 细胞多种细胞过程被扰乱，包括TGFβ 途径、脂肪酸代谢和小GTPase 信号传导。ZOL 处理HK-2 细胞和小鼠可增加TGFβ/Smad3 通路的激活，诱导纤维化和肾损伤并特异地增加脂质积聚和纤维化蛋白的表达。相反脂肪酸转运蛋白Slc27a2 缺乏或联合使用PPARA 激动剂非诺贝特（20 mg/kg）可防止ZOL 诱导的小鼠脂质积聚和肾纤维化，提示ZOL 治疗后脂肪酸转运体SLc27a2的过度表达和脂肪酸β-氧化缺陷是导致其肾毒性的重要因素。

3.5 低钙血症

ZOL 刚上市时主要用于治疗恶性骨破坏所致高钙血症，具有降低血清钙水平的效果，可能是由于ZOL 抑制甲羟戊酸途径中一个关键酶（焦磷酸合酶）的活性导致类异戊二烯脂质产生减少，进而降低了成骨细胞活性使血清钙减少[21]。ZOL 引起低钙血症一般发生在用药后数天或几周，与剂量相关。大多数情况下因注射ZOL 引起的低钙血症多为一过性且轻度、无症状。然而目前也有报道指出[22]，低钙血症后可继发低钾血症及癫痫发作，需引起警惕。

4 唑来膦酸不良反应的影响因素

4.1 性别、年龄

OP 多见于绝经后女性和老年男性。目前ZOL 不良反应是否与性别相关尚有争议。沈佶等[10]调查显示不同性别老年OP患者用药后APR 发生率比较，差异无统计学意义。单慧亭等[23]研究显示静滴ZOL的不良反应多见于老年女性患者。樊实真[24]研究显示高龄与药物不良反应发生率呈负相关。张俐等[25]研究显示相对65～80岁OP 组，发热、肌骨痛发生率在80岁以上更低。

4.2 用药史

ZOL 是一年一次给药就能防治OP的药物，杨立进等[26]研究显示连续静输治疗能有效改善OP 症状并增强骨密度，在五年疗程中第1 次不良反应发生率为66.3%，第2、3 次明显减少，之后甚至未出现。Rossini等[27]研究显示初次接受ZOL 输注2 d 后总淋巴细胞及其亚群显著减少。这些变化在1 年后恢复基线值，除γδT 细胞比例及绝对数量均显著降低，首次表明静脉ZOL 治疗均与循环γδT 细胞长期减少有关，这可能解释了接触过ZOL的患者APR 发生率较低的原因。

4.3 血清25（OH）D

Crotti 等[28]研究显示血清25（OH）D水平在发生APR患者中明显较低。血清25（OH）D<30 ng/ml 时显著增加APR 风险。Popp 等[29]研究显示患有严重APR的女性血清25（OH）D 平均水平为（52.5±25.8）nmol/L，比轻中度APR（61.3±26.8）nmol/L 和无APR（62.6±26.1）nmol/L的女性低。因此较低血清25-羟基维生素D水平可能预测更严重的APR。一些体内外研究显示维生素D3 致γδT 细胞中γ 干扰素表达降低，证明VDR受体在淋巴细胞群中γ 干扰素表达的负调控作用[30]。

4.4 γδT 细胞

De 等[31]研究显示使用ZOL 后IPP、DMPP 增多，中央记忆型γδT 细胞经抗原和IL-2 联合刺激后分化为效应型记忆型γδT 细胞，表达向炎症组织迁移的受体并显示产生细胞因子的效应功能，主要产生γ 干扰素和细胞毒性等。Rossini 等[32]研究显示循环γδT 细胞数量是APR的重要决定因素，其数量越多促炎性细胞因子产生就越多。经历APR的患者中γδT 细胞比例和绝对值均显著升高（P=0.02、0.013）。超过3%的循环γδT 细胞可预测APR的发生。

4.5 合并骨折

Liu 等[33]研究显示ZOL 在转子间骨折术后的应用可缓解急性骨丢失，降低再骨折率，减轻疼痛，改善骨代谢和生活质量。而杨琼等[34]研究显示OP 伴新发骨折为APR 危险因素。Jiang 等[35]研究显示合并骨折患者TNF-α、IL-6 等炎症因子水平较高。据此推测合并骨折患者炎症因子水平较高，可能更易于ZOL 用药后发生APR。

4.6 血液化验指标

超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）是血液中具有抗炎免疫防御作用的物质。浦祥玲等[36]研究显示102例绝经后OP患者使用ZOL 治疗，发热组治疗前SOD（142.07±34.17）U/L 低于不发热组（142.07±34.17）U/L，logistic 回归OR=0.985（P ＜0.05）。方程Logit P=-0.015×SOD，预测准确率为72.5%。发热组治疗前中性粒细胞与淋巴细胞比和骨代谢指标骨钙素高于不发热组（P ＜0.05）。

5 不良反应的防治方案

5.1 双膦酸盐预治疗

蔡建等[37]研究显示每周1 次阿仑膦酸钠70 mg口服3 个月或静滴伊班膦酸钠2 mg 3 个月后再静滴ZOL 5 mg 时不良反应发生率降低，提示双膦酸盐预治疗可降低首次ZOL 治疗时不良反应发生率。为避免颌骨坏死的发生，在使用ZOL 之前需对患者口腔进行检查、确保牙齿健康并避免感染；治疗过程中应尽量避免拔牙等有创治疗，遇到实在不可避免的牙病可采用“牙髓内治疗”等相对创伤小的操作[38]。

5.2 充分静脉或口服水化

吴蕊等[39]研究显示ZOL 治疗老年性OP 时，相对500 ml 0.9%氯化钠注射液水化量组，1000 ml 组不良反应较少。李玉萍等[40]研究显示250 ml水化基础上加用口服水化能减轻不良反应，疼痛视觉模拟评分疼痛不良反应较轻，可能由于水化促进致痛性炎症因子的代谢。Dai 等[41]根据不同水化量对原发性OP 受试者进行分类研究，水化量越低，ZOL 对肾功能影响越大。水化可增加肾血流量，增加肾小球滤过率，加快ZOL 代谢，可鼓励患者多饮水，必要时静脉补液促排尿以减轻肾毒性。

5.3 非甾体抗炎药

非甾体抗炎药通过选择性抑制COX-2 抑制前列腺素生成起到抗炎镇痛效果。武磊[42]研究显示预防性应用塞来昔布可以减少唑来膦酸不良反应的发生。其他药物如布洛芬、洛索洛芬钠片等亦可用于不良反应控制，尤其是APR。

5.4 补充钙剂及维生素D

ZOL 治疗可能引起低钙血症、继发低钾血症甚至癫痫等不良反应，用药前低血清25（OH）D 显著增加了APR的风险，可通过适当的补充钙和维生素D，来减少减轻相关的不良反应[43]。

5.5 药物假期

有研究指出多年应用ZOL 可能导致非典型性骨折等并发症[44]。Anagnostis 等[45]研究显示ZOL 治疗超5 年应考虑停用，若在治疗前或治疗中未经历骨折且骨折风险较低则建议药物假期。之后应重新评估患者，如新发骨折，骨折风险增加或骨密度保持较低（股骨颈T 值≤-2.5）应恢复抗OP 治疗。

6 小结及展望

唑来膦酸仅一年一次静脉给药就能有效防治骨质疏松，效果良好，提高了患者依从性。我们应注重骨折等严重并发症的诊疗防治，降低再骨折风险。临床运用中ZOL 存在发热等不良反应，医务人员应规范用药，可根据国内外临床研究基础预测发生不良反应的高风险患者并做好防范措施。目前ZOL 治疗骨质疏松症及不良反应的机制尚待研究，其疗效及不良反应的发生是否与性别、骨质疏松类型、手术、合并骨折及骨折部位等相关，值得关注。