帕金森病便秘的病理生理机制及治疗进展

马 雪 王 强 王 渊 袁 伟 刘智斌

1.陕西中医药大学针灸推拿学院，陕西咸阳 712046；2.浙江中医药大学第三临床医学院，浙江杭州 310051；3.陕西省针药结合重点实验室，陕西咸阳 712046；4.陕西省咸阳市神经生物学（针灸）重点实验室，陕西咸阳 712046

近年来人们认识到帕金森病（Parkinson disease，PD）涉及的症状远不止运动障碍，而在非运动症状中，胃肠道功能障碍是目前公认的PD 最突出的早期表现之一[1-2]。事实上，胃肠道的所有层面都可能发生功能异常，但便秘是PD 运动前胃肠道功能障碍的突出表现[2]，并先于PD 典型运动障碍（运动迟缓、僵硬、静止性震颤）数十年甚至更早出现[3-5]，且随着疾病的进展而恶化[6]。便秘使患PD的风险增加2.7～4.5 倍[7]，在已确诊的PD 中便秘患病率为50%，约20%的患者在确诊PD 前已经出现便秘[8]。便秘的严重程度与PD的未来患病风险存在相关性[8-10]。当便秘对药物治疗产生耐药性时，发生PD的风险增大[11]，在每周至少使用2 次泻药但每天排便仍少于1 次的患者中PD患病风险最高。PD患者便秘处理不当会导致结肠扭转、假性肠梗阻的发生，并因吸收障碍而影响抗PD 药物的治疗效果。上述症状使PD患者生活质量恶化加剧。近年来，关于PD 便秘的相关研究已受到较多关注。然而，到目前为止，医学界关于PD患者便秘的确切病理生理学机制还未达成共识，本文旨在全面归纳PD便秘的病理生理机制，并对当前临床治疗PD 便秘的现状进行总结。

1 PD 便秘的病理生理机制

1.1 肠神经系统（enteric nervous system，ENS）异常

PD 便秘的潜在原因是多样的，如液体摄入量减少、久坐和衰老[11]。有研究表明，便秘的一个主要原因是结肠运输减慢，与对照组（20～39 h）比较，PD患者（44～130 h）的结肠转运时间明显延长[12]。据估计，80%的PD患者转运时间较长，其病理生理基础是结肠运动障碍[13]。结肠运动障碍的发生与ENS 有关。

ENS 在很大程度上独立于中枢神经系统而影响肠胃的蠕动和分泌[14]。胆碱能神经元是ENS 中最丰富的神经元，包括兴奋性肌间丛运动神经元和中间神经元。大部分肌间丛运动神经元和中间神经元表达血管活性肠肽（vasoactive intestinal peptide，VIP）、一氧化氮合酶（nitric oxide synthase，NOS）或两者同时表达，均可引起平滑肌松弛和血管舒张；VIP 可能对调节胃排空运动有重要作用，而NOS 对维持正常结肠运动、反射和排便十分重要[15]。因此，与年龄相关的结肠兴奋性胆碱能神经元的丢失和其功能的受损可能是导致PD 结肠转运时间变慢的原因之一。

来自迷走神经背侧运动核的副交感神经促进肌肠神经元调节蠕动反射。相反，接受ENS 神经元传入的椎前神经元通过输出交感神经抑制肠道运动[15]。ENS的VIP 肠神经元中有路易体的积聚（PD的组织病理学特征），说明PD 中缓慢的结肠运输也可能是由抑制性运动神经元丧失导致远端平滑肌反射松弛受损所致。

多项研究表明，多巴胺通过突触前D2 受体抑制乙酰胆碱的释放，而PD患者在结肠近端和远端D2受体表达下降的情况下，胃肠道中多巴胺转运蛋白的利用率降低[16-17]。正电子发射断层扫描的结果显示PD患者小肠乙酰胆碱酯酶水平降低[18]。Anderson 等[19]的一项研究发现，在线粒体通透性转换孔诱导的PD小鼠模型中存在肠多巴胺能神经元的选择性缺失，其离体结肠中神经介导的肌肉收缩的电生理记录提示其松弛功能有缺陷。

1.2 肠道菌群紊乱

近期对肠道菌群的研究表明，PD患者存在肠道菌群失调[20]，并且与运动功能障碍或胃肠道损伤（如便秘、肠道通透性增加和炎症）的严重程度相关[21]。肠道细菌具有产生各种神经活性分子的能力，如5-羟色胺、儿茶酚胺、谷氨酸、γ-氨基丁酸和短链脂肪酸。短链脂肪酸与ENS的固有肠神经元和中枢神经系统的外源性传入神经元相互作用，据推测，其能够影响胃肠道运动和中枢神经系统功能[22]。

越来越多的证据表明，短链脂肪酸在维持肠道屏障功能、调节肠道运动和免疫应答方面发挥作用。人结肠中3 种最丰富的短链脂肪酸是乙酸、丙酸和丁酸。其中丁酸通过调节紧密连接蛋白，在维持结肠上皮完整性方面发挥重要作用。此外，丁酸还可通过限制肠上皮细胞主动分泌水、Na+和Cl-的作用及抗炎，从而对便秘起到改善的作用[23]。一项研究证实了PD患者粪便中短链脂肪酸浓度降低[20]。

另外，最近有研究表明，健康人与PD患者肠道菌群的组成不同，Forsyth 等[24]证明，PD患者肠道菌群组成的变化和肠道通透性的增加及α-突触核蛋白水平的增加呈正相关。

1.3 α-突触核蛋白沉积

病理研究发现，PD 早期ENS 中存在α-突触核蛋白病理改变，甚至在PD 运动症状出现的8 年前就已在结肠活检中检测到α-突触核蛋白[25]。因此，有研究推测，PD 便秘可能来自ENS 或迷走神经背侧运动核的α-突触核蛋白沉积，同时也体现了α-突触核蛋白在减缓肠道蠕动方面的潜在作用[26]。

由于中枢或外周自主神经系统α-突触核蛋白病变影响了胃肠道的运动和分泌，所以α-突触核蛋白病变可能反映了PD患者胃肠道症状的病理生理学机制[27]。便秘和排便功能受损可能反映了肌间膜和黏膜下神经元中的α-突触核蛋白的病理改变[28]。Lebouvier 等[29]报道了胃肠道黏膜α-突触核蛋白病理与统一帕金森病评分量表评分、慢性便秘严重程度呈正相关。有研究表明，与对照组比较，PD患者肠道中α-突触核蛋白的表达更高，在PD的所有阶段，患者的胃肠道中几乎始终存在α-突触核蛋白包涵体[25]。

最近的研究还表明，当α-突触核蛋白由肠神经分泌到细胞外空间时，可能在炎症级联反应中起作用，因此细胞外α-突触核蛋白的存在可能与肠道的急慢性炎症状态有关[30]。

1.4 肠道炎症

Devos 等[31]研究发现PD 胃肠道症状与肠道炎症有关，通过对PD患者结肠活检发现其神经胶质失调和促炎性细胞因子大量表达，这类神经炎症物质可以改变肠上皮屏障的渗透性。刘晓林等[32]研究报道长期伴便秘的PD患者结肠黏膜出现广泛慢性炎症改变，伴CD4+细胞浸润，可见PD 便秘与神经炎症关系密切。

肠胶质细胞是ENS 中的一类神经胶质细胞，在神经保护、肠道炎症、肠上皮屏障功能和突触神经传递调节等方面发挥重要作用。肠胶质细胞数目异常或性状改变都会明显损害肠道正常的运动功能[33]，其是调节肠道炎症的关键因素。促炎性细胞因子，尤其是肿瘤坏死因子α，能够增加肠胶质细胞中神经胶质细胞原纤维酸性蛋白的表达[34]。由于在ENS 中没有发现明显的神经元丢失，另一个可能导致PD 胃肠道功能障碍的原因可能是肠胶质细胞数目异常或性状改变[35]。

1.5 药物及其不良反应

PD 便秘症状的发生除了与自主神经改变有关，在某些情况下，还与泌尿系统损伤相关，肛门外括约肌和耻骨直肠肌的异常收缩可导致患者排便时过度用力并伴有疼痛和排便不尽，有67%的患者出现这种现象[36]。异常的括约肌收缩被认为是局灶性肌张力障碍的一种表现形式。此外，临床上许多抗PD 药，尤其是抗胆碱能药和多巴胺激动剂的不良反应也是便秘的共同原因[37]。

2 PD 便秘的治疗

2.1 非药物治疗

2.1.1 调整饮食结构 为防止PD 便秘，增加日常活动和调整饮食结构是首要选择。应鼓励患者尽量饮用含有益生菌的牛奶，增加膳食纤维（谷类、麸皮、柑橘类水果等）并确保摄入足够的水分以避免脱水。给予患者心理疏导，减少患者顾虑，帮助其养成定时排便的习惯。

2.1.2 穴位外敷 刘凤春等[38]对60例PD 便秘患者在饮食护理的基础上予自制中药穴位贴外贴于神阙、丹田及双足的涌泉穴，每贴贴敷24 h 后更换，结果显示通便有效率达81.7%。PD 便秘患者使用中药穴位贴对改善便秘症状效果良好，操作简便易行，并发症少，适宜临床推广。

2.1.3 腹部推拿 对腹部进行相关穴位推拿，可滋阴通便，使肠道的血液循环明显改善，使肠蠕动、肠黏膜神经营养增强，改善便秘。杨俊秀等[39]对PD 便秘患者进行腹部穴位（中脘穴、天枢穴、神阙穴）推拿按摩，明显改善了其便秘症状。

2.1.4 功能性磁刺激 Pedrosa 等[40]研究了16例PD 便秘患者使用泻药和/或灌肠治疗后，胸、腰骶神经功能性磁刺激对结肠和肛门直肠行为的影响。刺激时间为20 min，共3 周。结果显示其平均结肠转运时间降低，在训练过程中肛管直肠角增加，排空后直肠内残存钡量的评分改善，同时采用Knowles-Eccersley-Scott 症状评分对患者的临床特征进行评估，治疗后平均得分下降，疗效可维持12 周。

2.2 药物治疗

目前西医治疗PD 便秘仅限于对症治疗，增加排便频率和改善大便稠度的可选药物如下：①渗透性泻药，例如聚乙二醇，乳果糖和硫酸镁；②刺激性泻药，例如比沙可啶、匹可硫酸钠；③粪便软化剂。聚乙二醇由美国神经病学学会和运动障碍学会推荐，被认为是一种有效和安全的渗透泻药[41]。比沙可啶和匹可硫酸钠均可通过刺激结肠平滑肌收缩及电解质和水的分泌发挥作用。此外，粪便软化剂，如多库酯钠，可单独使用，也可与车前子壳混合使用，以增加粪便体积，从而增加蠕动反射。鲁比前列酮（一种肠内ClC-2 氯化物通道激活剂）可通过增加肠液分泌改善便秘问题[42-43]。利那洛肽是鸟苷酸环化酶C 受体激动剂，可用于治疗PD 合并慢性便秘[43]。5-羟色胺4 受体激动剂，如普鲁洛必利、莫沙必利也可有效改善PD患者的排便频率。甲基纳曲酮（α-阿片类药物拮抗剂）可用于治疗阿片类药物引起的便秘[42]。

除口服药物外，另一种给药途径是将左旋多巴或阿朴吗啡注入耻骨直肠肌。左旋多巴注射液改变了18例PD患者的直肠敏感性，降低其肛门括约肌的异常收缩程度[44]。阿朴吗啡注射液改善了5例PD型神经痛患者的肛门直肠参数[45]。耻骨直肠内注射肉毒杆菌毒素也可能有助于排便功能障碍的PD患者，但在非PD患者中无效[46]。这些局部治疗提示，盆底神经多巴胺能失衡可能是PD患者排便障碍的发病机制的原因之一。

此外，由于口服抗PD 药物吸收不足和延迟，通过增加胃排空和肠道运动的频率改变药物的吸收，可能导致PD患者运动症状的加重或反应的波动。因此建议选择合适剂量的抗PD 药物，并考虑服用泻药和抗PD 药物之间的时间间隔及不同的给药途径。一些抗PD 药物及阿片类药物、三环类抗抑郁药和抗毒蕈碱类药物的不良反应是严重便秘的反复发作源，可能原因是其抗胆碱能作用[47]，需慎重选用。

2.3 针药结合

沈利荣等[48]对72例中晚期PD 便秘患者在给予基础治疗的同时，治疗组选用天枢、支沟、足三里、上巨虚、气海、归来穴进行治疗，两组疗程均为28 d。结果显示治疗组统一PD 评分量表中第Ⅱ部分评分低于对照组，用药依从性高于对照组，提示针灸治疗中晚期PD 便秘效果满意，可有效缓解患者的便秘症状，改善日常生活，提高患者生活质量。

陈敏等[49]选择70例气虚型PD 便秘患者，治疗组给予益气健脾汤结合针刺取穴，隔日1 次，两组疗程均为8 周。结果显示以益气健脾联汤合针刺治疗气虚型PD患者便秘，具有较好的近期及远期临床效果，其停药后的远期效果更具有优势。

蔡丽等[50]对87例PD 便秘患者给予止颤汤联合肠三针（天枢、关元、上巨虚）进行治疗，在治疗30 d及1 个月后的随访结果显示，针药结合组总有效率及愈显率明显高于对照组（单用止颤汤）和西药组（单用乳果糖口服液）；在起效时间上，针药结合组促进患者第1 次通便时间与西药组相同，但优于对照组；针药结合组患者生活质量评分优于西药组。结果表明止颤汤联合针刺治疗对于改善PD患者便秘具有很好的临床效果，起效时间快，效果持久，能有效改善患者的生活质量。

综上，PD 便秘发生的病理生理学因素纷繁复杂，目前除常规西药对症治疗外，可给予穴位外敷、理疗、推拿等方式进行干预，患者耐受度较高，见效快速，在此基础上加用中药及针灸治疗，具有较好的近期及远期临床效果，其停药后的远期疗效更具优势，可减轻患者身心痛苦，提高其生活质量。中医药治疗方案的不良反应较少，安全性高，值得临床推广。