补肾蠲毒丸联合恩替卡韦治疗免疫耐受期慢性HBV感染的效果

殷冬林 李姗

【关键词】 补肾蠲毒丸 恩替卡韦 免疫耐受期 慢性HBV感染

[Abstract] Objective： To investigate the effect of Bushen Juandu Pills combined with Entecavir in the treatment of chronic HBV infection in immune tolerance stage. Method： A total of 100 patients with chronic HBV infection in the immune-tolerant stage admitted to our hospital from January 2017 to March 2019 were selected， and they were divided into control group and study group according to random number table method， 50 cases in each group. The control group was treated with Entecavir， and the study group was treated with Bushen Juandu Pills on the basis of the control group. HBV-DNA negative conversion， HBeAg serum conversion， HBeAg negative conversion， efficacy， IL-10， IL-5， IFN-γ and serum fibrosis indexes were compared between two groups. Result： The total effective rate of the study group was higher than that of the control group， the difference was statistically significant （P<0.05）. The HBV-DNA negative conversion rate， HBeAg serum conversion rate and HBeAg negative conversion rate of the study group were higher than those of the control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. Before treatment， there were no significant differences in IL-10， IL-5 and IFN-γ between two groups （P>0.05）; after 3 and 6 months of treatment， the IL-10 and IL-5 levels of the study group were lower than those of the control group， and the IFN-γ levels of the study group were higher than those of the control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. Before treatment， there were no significant differences in PCⅢ， HA， Ⅳ-C and LN between two groups （P>0.05）; after treatment， PCⅢ， HA， Ⅳ-C， LN of the study group were lower than those of the control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. Conclusion： In the treatment of chronic hepatitis B virus infection in immune tolerance stage， Bushen Juandu Pill combined with Entecavir has ideal therapeutic effect， effectively improves serum fibrosis indexes， and should be further popularized and applied in clinic.

[Key words] Bushen Juandu Pills Entecavir Immune tolerance period Chronic HBV infection

First-author’s address： Jiujiang Hospital of Traditional Chinese Medicine， Jiujiang 332000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2021.26.022

在乙型肝炎病毒中，免疫耐受期属于慢性感染的特殊时期，这是因为身体免疫系统对HBV为耐受的状态，会产生轻微的炎性反应，肝部并没有较为明显的损伤，仅有或者没有缓慢纤维化的特征[1]。在我国中，大约有5 500万的慢性HBV感染患者处于免疫耐受期[2]。随着患者健康意识的增强，有效的治疗对患者来说显得尤为重要[3]。但是免疫耐受期的患者没有较多的HBV复制，所以需要制定对应的治疗方式[4]。这类患者会因为拒绝实施肝穿刺导致失去治疗的机会，还会成为较为危险的传染源[5]。对入侵的HBV，身体免疫系统并不能做出反应，单纯的治疗对患者来说并没有效果，所以调节免疫就显得更加重要，在本研究中，对于免疫耐受期慢性HBV感染患者采用补肾蠲毒丸联合恩替卡韦治疗，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2017年1月-2019年3月本院收治的100例免疫耐受期慢性HBV感染患者。（1）诊断标准：符合中华医学会肝病学分会和感染病学分会制定的《慢性乙型肝炎防治指南》的标准。（2）纳入标准：①患者入组前未使用过抗乙肝药物和对试验有影响药物;②肝功能正常;③HBV-DNA超过1×105拷贝/mL;④HBcAb、HBeAg、HBsAg测定为阳性。（3）排除标准：①合并心脑血管疾病;②对本研究使用的药物过敏;③处于哺乳期或妊娠期;④属于过敏体质。随机数字表法分为对照组和研究组，每组50例。本研究经过医院伦理委员会批准，患者均知情同意。

1.2 方法 对照组使用恩替卡韦治疗，恩替卡韦（生产厂家：南京正大天晴制药有限公司，批准文号：国药准字H20120038，规格：0.5 mg），温水口服，0.5 mg/次，1次/d，3个月为一个疗程，连续治疗1年。研究组在对照组的基础上加用补肾蠲毒丸。包含君药：肉苁蓉10 g、枸杞子5 g、菟丝子10 g、巴戟天10 g;臣药：苦参3 g、胡黄连3 g、虎杖3 g、青蒿5 g、黄芩3 g;同时使用的还有生麦芽3 g、山药5 g、黄芪3 g助运健脾益气;僵蚕3 g、赤芍5 g，凉血散结止痛;皂角刺5 g、郁金3 g，行气解郁。所有药物由本院按比例配制成水蜜丸。温水口服，8～12 g/次，3次/d。连续治疗1年。

1.3 观察指标与判定标准 （1）比较两组患者治疗后HBV-DNA转阴率、HBeAg血清转换（HBeAg消失而抗HBe产生称为血清转换）率、HBeAg转阴率。对血清HBV-DNA转阴的测定使用的是德国罗氏实时PCR法检测;由美国Abbott公司提供的AxSYM系统，对HBeAg血清转换和阴转使用酶联免疫吸附试验检测。HBV-DNA阳阴性判断，阴性：检验结果<3.0×103拷贝/mL;阳性：>3.0×103拷贝/mL。（2）比较两组治疗后效果。无效：HBeAg阳性、HBV-DNA阳性;有效：HBeAg阳性，HBV-DNA转阴性;显效：HBeAg转为阴性，HBV-DNA转阴性。总有效=显效+有效。（3）比较两组治疗前和治疗3、6个月的IL-10、IL-5、IFN-γ变化。清晨患者保持空腹狀态下，抽取静脉血2～3 mL，IL-10、IL-5、IFN-γ使用ELISA法检测，检测试剂盒来自德国拜尔仪器公司生产，具体操作步骤按照说明书进行。（4）比较两组治疗前后的血清纤维化指标。清晨患者保持空腹状态下，抽取静脉血2～3 mL，使用免疫分析法测定Ⅲ型前胶原（procollagen type Ⅲ，PCⅢ）、透明质酸（hyaluronic acid，HA）、Ⅳ型胶原（type Ⅳ collagen，Ⅳ-C）、血清内层黏蛋白（laminin，LN）。

1.4 统计学处理 采用SPSS 18.0软件对所得数据进行统计分析，计量资料用（x±s）表示，组间比较采用独立样本t检验，组内比较采用配对t检验;计数资料以率（%）表示，比较采用字2检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组一般资料比较 对照组男32例，女18例;年龄17～66岁，平均（42.1±2.5）岁;病程1.5～30.0年，平均（15.8±2.0）年。研究组男34例，女16例;年龄19～67岁，平均（43.2±2.6）岁;病程2.0～29.0年，平均（16.3±2.2）年。两组一般资料比较，差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

2.2 两组HBV-DNA转阴、HBeAg血清转换、HBeAg转阴率比较 研究组HBV-DNA转阴率、HBeAg血清转换率、HBeAg转阴率均高于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05），见表1。

2.5 兩组治疗前后血清纤维化指标比较 治疗前，两组PCⅢ、HA、Ⅳ-C、LN比较，差异均无统计学意义（P>0.05）;治疗后，研究组PCⅢ、HA、Ⅳ-C、LN均低于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表4。

3 讨论

在我国，乙肝病毒感染的患者总人数超过1.3亿，属于乙肝大国，大约占据全球总人数的75%[6]。处于免疫耐受期的患者大约超过5 500万，每一年中均有10%的患者发展成为肝硬化，有6%的肝硬化患者发展成为肝癌，>110万的患者因为慢性乙肝的并发症而死亡，例如肝癌和肝功能衰竭等[7]。恩替卡韦属于效果较强的核苷药物，通过干扰乙肝病毒代谢，减少乙肝病毒，阻止病毒的增殖和复制，控制患者的病情持续发展[8-9]。

使用中医对免疫耐受期慢性HBV感染患者进行治疗时，以扶正祛邪为原则[10]。邪，通俗的来讲就是邪气，也就是人体中的病毒，祛邪，就是和病毒进行对抗，抑制发展[11]。正就是正气，也是人体的免疫力，扶正就是对身体中的免疫力进行调节[12]。中药有提高身体免疫功能，还可以改善微循环，抑制HBV的复制，促进肝细胞的再生[13]。使用中药进行治疗，在临床中的优势为：综合调节，作用缓和持久，同时产生的副作用少等[14]。在目前免疫学中，身体对于部分抗原保持耐受状态，同时也保持免疫应答能力。中医扶正解毒属于抗原刺激的一种，可以有效地诱导特异性免疫因子，激活免疫应答，帮助正邪之间进行抗争，达到理想的治疗效果[15]。扶正解毒也是指导慢性HBV感染的治疗方法，可以有效清除免疫耐受[16]。扶正的中药主要是在以下几个方面：养血、健脾、助阳、滋阴、补肾、益气、调节机体免疫功能。从中医的理论中分析，肾和肝之间具有重要的联系，肾主精，肝主血，血和精之间相互转化、相互滋生，血能化精，精能生血[17]。所以精血同源，也就是肝肾同源。在《医宗必读》中，有这么一段话：东方之木，无虚不可以补，补肾即所以补肝。并且王旭高在《西溪书屋夜话录》提到，治疗肝病的三十法：补肝、养肝、柔肝、补母等，都是补肾的药物，例如较为常见的：肉苁蓉、枸杞、何首乌、菟丝子、牛膝、生地、山萸肉等[18]。在现代临床中，胸腺的衰退、发育、萎缩的时间和肾气的盛衰保持一致，所以身体免疫功能和肝肾的免疫功能相关，补肾和补肝都是扶正固本，都可以帮助身体的免疫功能提高，疾病可以向更好的方向发展[19]。

研究组总有效率高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05），研究组HBV-DNA转阴率、HBeAg血清转换率、HBeAg转阴率均高于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。补肾蠲毒丸联合恩替卡韦治疗可以提高抗病毒能力，帮助机体快速的恢复，摆脱免疫耐受的状态，是较为有效的治疗方法。

慢性HBV感染期间，从免疫耐受期到非活动期，患者的外周血CD4+T细胞、CD8+T细胞表达的IFN-γ水平显著升高，到非活动携带期后其细胞因子表达逐渐恢复正常[20]。IL-10的合成增加将抑制IFN-γ的合成，削弱IFN-γ杀灭HBV的作用，导致HBV在体内持续存在[21]。病毒持续感染会使幼稚T细胞减少，效应T细胞数量显著增加，但是其功能会受到影响，这可能与慢性HBV感染期间T细胞表达细胞因子动态变化有关。慢性HBV感染患者随着疾病的加重细胞免疫功能会逐渐降低，这与病毒复制水平密切相关，这也是导致疾病慢性化的原因之一，外周血T细胞亚群变化趋势可以作为判断疾病转归、预后提供可靠指标。根据相关报道，慢性乙型肝炎患者通过抗病毒治疗可以恢复HBV特异性T淋巴细胞免疫反应，纠正缺陷HBV特异性T淋巴细胞功能。在本次研究中，对细胞免疫应答指标变化进行分析，结果显示：治疗前，两组IL-10、IL-5、IFN-γ比较，差异均无统计学意义（P>0.05）;治疗3、6个月，研究组IL-10、IL-5均低于对照组，IFN-γ均高于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。恩替卡韦联合补肾蠲毒丸治疗可以改善IL-10、IL-5、IFN-γ。

研究组PCⅢ、HA、Ⅳ-C、LN均低于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。在经过治疗后血清纤维化指标下降。说明补肾蠲毒丸联合恩替卡韦，可以增强抗病毒的效果，降低PCⅢ、HA、Ⅳ-C、LN水平，更好的控制病情。出现以上效果的主要原因可能是，恩替卡韦具有抑制肿瘤生长，阻止细胞的分裂，抑制病毒RNA、DNA复制，促使肿瘤细胞不断的凋亡。补肾蠲毒丸可以提高患者的身体免疫能力，更好地和病毒进行对抗[22]。

综上所述，免疫耐受期慢性乙型肝炎病毒感染的治疗过程当中，补肾蠲毒丸联合恩替卡韦治疗治疗效果理想，有效的改善血清纤维化指标，临床上应当进一步推广应用。

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（收稿日期：2020-10-29） （本文編辑：张明澜）