原发性肾病综合征患者免疫抑制剂的药物相互作用筛查

宋尧，郭恒，张超，沈素（首都医科大学附属北京友谊医院药剂科，北京 100050）

原发性肾病综合征是肾内科常见的一组肾脏疾病综合征，以大量蛋白尿（＞3.5 g·d－1）、低白蛋白血症（人血白蛋白＜30 g·L－1）以及不同程度的水肿、高脂血症为主要特征。正确使用免疫抑制剂治疗是提高疗效、减少不良反应的关键环节[1-2]。原发性肾病综合征患者常应用大量激素及其他免疫抑制剂，可合并多种疾病如高血压、高血脂、骨质疏松等，因此患者需合并应用多种药物治疗。目前关于指南推荐药物与治疗肾病综合征的免疫抑制剂相互作用的筛查较少。本文通过对首都医科大学附属北京友谊医院（以下简称本院）门诊诊断肾病综合征患者的合并症情况进行统计分析，并结合国内相关疾病诊治指南，对指南推荐药物和免疫抑制剂间相互作用关系进行分析，为医师合理选药提供依据。

1 资料与方法

1.1 资料

选取本院2019年1月1日— 6月30日门诊诊断为肾病综合征的患者处方进行回顾性分析。

1.2 方法

由2 名药师组成研究小组，统计肾病综合征患者的合并症情况，并查阅我国相应疾病的诊治指南。提炼出各合并症指南中推荐的治疗药物，利用Lexicomp 数据库将每个合并症所推荐的药物和《中国成人肾病综合征免疫抑制治疗专家共识》中推荐的治疗肾病综合征的免疫抑制剂间的相互作用进行记录。Lexicomp 数据库根据药物相互作用的临床意义和风险分为五级，分别为A、B、C、D、X。A 级：无已知的相互作用；B级：可能有相互作用，但无证据显示具有临床意义，可以不必采取干预措施；C 级：药物存在相互作用且有临床意义，合并用药的获益通常大于风险，需要对治疗进行监测，对于少数患者可能需要调整药物剂量；D 级：药物存在相互作用且有临床意义，需要权衡利弊使用，并且需要密切监测、调整剂量或更换药物；X 级：药物存在相互作用且有临床意义，合并用药时风险通常大于获益，应避免联合应用。1 种合并症只纳入该指南所推荐的药物且同一指南所推荐药物之间的相互作用不予记录。2 名药师对Lexicomp 数据库C、D、X 等级相互作用的描述进行进一步分类、归纳和总结。当2 名药师对相互作用的分类出现异议时，由第3 名药师综合分析并作出最后判断。

2 结果

2.1 肾病综合征患者的合并症统计分析

对2019年1月1日— 6月30日本院的门诊处方进行筛选，共筛选出诊断肾病综合征的患者535 人。这些肾病综合征患所患合并症共10 种，占比前3 位的是高血压（61.49%）、骨质疏松（53.27%）、高脂血症（46.36%），其余的为慢性胃炎（28.04%）、冠状动脉粥样硬化性心脏病（25.42%）、高尿酸血症（20.00%）、糖尿病（9.16%）、肾性贫血（4.49%）、失眠（1.12%）、甲状腺功能减退（1.12%）。

2.2 肾病综合征患者的合并症国内指南

对我国相关疾病的最新指南进行检索，同时提取指南中所推荐的药品。根据《2014 中国成人肾病综合征免疫抑制治疗专家共识》，提取治疗肾病综合征的免疫抑制剂共8 种，包括醋酸泼尼松、醋酸泼尼松龙、甲泼尼龙、环磷酰胺、环孢素、他克莫司、吗替麦考酚和硫唑嘌呤。治疗高血压、骨质疏松、高血脂的药物提取于《2018 中国高血压防治指南》[3]、《2017 原发性骨质疏松诊疗指南》[4]和《2016 中国成人血脂异常防治指南》[5]分别为56 种、17 种和17 种。对照前文所述的合并症，其治疗药物提取于《临床诊疗指南 消化系统疾病分册》[6]、《2016 非ST 段抬高型急性冠状动脉综合征诊断和治疗指南》[7]、《2017中国肾脏疾病高尿酸血症诊治的实践指南》[8]、《2017 中国2 型糖尿病防治指南》[9]、《中国失眠诊断和治疗指南》[10]和《成人甲状腺功能减退症诊治指南》[11]分别为12 种、18 种、5 种、27 种、22 种和1 种。

对于肾性贫血未检索到国内相关指南，只有《肾性贫血诊断与治疗中国专家共识（2018 修订版）》，故采用《KDIGO 慢性肾脏病贫血指南》中所推荐的3 种药物。

需要说明的是一些指南中只指推荐了药物种类而未列出具体药物，这些药物将在对这类药物有具体推荐的指南中进行提取分析，如《2016 非ST 段抬高型急性冠状动脉综合征诊断和治疗指南》中推荐了肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制剂，包括ACEI 和ARB 类药物，但并未列出具体药物，这些相互作用参考《2018 中国高血压防治指南》分析结果，不再重复分析。《2017 中国2 型糖尿病防治指南》中所推荐的消渴丸中还有格列本脲和其他中药，按照格列本脲进行分析。

2.3 各合并症指南与治疗肾病综合征所推荐的免疫抑制剂之间的相互作用结果

Lexicomp 数据库相互作用分类中，A 等级和B 等级相互作用无临床意义，所以不纳入分析。C、D、X 级相互作用共检出267 条，其中等级C有234 条，占87.64%；等级D 有18 条，占6.74%；等级X 有15 条，占5.62%（见表1）。

表1 各合并症指南推荐药物与8 种免疫抑制剂之间相互作用等级数量分布Tab 1 Number of interactions between 8 immunosuppressants and recommended by guidelines

共识中推荐治疗肾病综合征的8 种免疫抑制剂与各合并症指南推荐药物之间的相互作用数量及等级情况见表2。

表2 8 种免疫抑制剂与各合并症指南推荐药物之间相互作用数量及等级Tab 2 Number and interactions between 8 immunosuppressants and the comorbidities recommended by the guidelines

由于等级D 和等级X 建议对合并应用的药品调整剂量、更换品种或避免联用，现将涉及的具体药物列出，如表3～6 所示。

表3 与环孢素联用风险等级为D 和X 的药物Tab 3 Drug combination with cyclosporine with risk level of D and X

3 讨论

原发性肾病综合征多由肾小球本身病变所造成，发病机制尚未完全明了[12]，不排除和免疫复合物沉积有直接关系。临床多通过糖皮质激素、免疫抑制剂、细胞毒性等药物加以治疗[13]。这些药物是治疗的基石，但是它们不良反应众多且与其他药物存在较多的相互作用，有些相互作用容易被医师忽视，这不仅影响疾病的治疗，甚至会给患者带来更大的伤害。国外已有学者根据相应疾病指南所推荐的药物分析了2 型糖尿病、心力衰竭和抑郁症患者与它们合并症的药物相互作用情况[14]。

表4 与他克莫司联用风险等级为D 和X 的药物Tab 4 Drug combination with tarcrolimus with risk level of D and X

表5 与硫唑嘌呤联用风险等级为D 和X 的药物Tab 5 Drug combination with azathioprine with risk level of D and X

表6 与吗替麦考酚联用风险等级为D 和X 的药物Tab 6 Drug combination with mycophenloate with risk level of D and X

本文针对治疗肾病综合征的免疫抑制剂与我国疾病指南所推荐的药物进行分析，提示其可能存在的药物相互作用，为医师选择药物提供了参考。

本文采用Lexicomp 数据库的药物相互作用分级方法，该分级方法应用广泛且数据更新及时。Shadi 等[15]利用Lexicomp 数据库分级方法分析了心脏监护室的潜在用药相互作用。需要说明的是数据库中X 等级相互作用与药品说明书中的禁忌证并不完全一致，不能替代说明书中的规定。

通过汇总分析可以看出，本研究中提取的药物相互作用C 等级占了绝大多数，即需要对治疗进行监测，其中相互作用最多的是免疫抑制剂与降糖药合并应用，共101 条，占全部C 等级总数的43.16%。主要因为醋酸泼尼松、醋酸泼尼松龙、甲泼尼龙、环孢素、他克莫司能够升高血糖，减弱降糖药物的作用。其次为免疫抑制剂与降压药物的相互作用，共78 条，其中以他克莫司和环孢素这两种药物为主，分别为32 条和19 条。主要是警惕钙离子拮抗剂增加或减少这两种药的血药浓度，以及ACEI 和ARB 类降压药与这两种药物合用可能造成的高钾血症。D 等级和X 等级共有33 条，其中与环孢素相关的相互作用的有24条，占全部D 等级和X 等级的72.73%。同是钙调磷酸酶抑制剂（CNI）类药物的他克莫司相比于环孢素与免疫抑制剂相互作用大大减少，这可能是因为环孢素是CYP3A4 和P-糖蛋白的强抑制剂[16]，而P-糖蛋白在许多组织都有表达并且参与许多药物吸收、分布和外排的过程[17]。在环孢素所导致的相互作用中，大部分发生在与降脂药物联用时，而肾病综合征患者常常合并高脂血症，需要进行降脂治疗，他汀类又是首选药物。辛伐他汀和阿托伐他汀与环孢素合用相互作用风险等级为X，原因是环孢素不仅抑制CYP3A4 介导的他汀代谢，还抑制了有机阴离子转多肽1B1（OATP1B1）对他汀的肝脏摄取[18-19]。瑞舒伐他汀、普伐他汀和氟伐他汀与环孢素的联用等级为D，但瑞舒伐他汀说明书的禁忌中明确写出禁止与环孢素合用。这就要求临床医师在选药时予以关注，并做好合用后不良反应的监测工作。

由于临床的治疗需要，有些药物的联用不可避免，而本研究中所提取的相互作用若能及时发现或干预换药将会有效减少药物治疗所带来的不良反应和治疗矛盾[20]。

综上所述，肾病综合征患者常合并其他疾病需要多种药物治疗，而多种药物治疗带来的药物相互作用不可避免，这需要医务工作者及时发现、监测和干预，来防止药物治疗给患者带来的不良影响。