老年2型糖尿病患者糖化血红蛋白预测模型的建立与评分表的开发

杨恒博 ，袁蓉 ，石霞 ，3，吴行伟 ，3*

随着人口老龄化程度不断加深，老年糖尿病的发病率在不断增加。据2013年全国糖尿病流行病学调查显示，60岁及以上老年人糖尿病（老年糖尿病）的患病率为20.9%。老年糖尿病中有95%以上是2型糖尿病，并且在未来老年2型糖尿病患者将进一步增多，成为糖尿病的主要人群［1］。基于越来越高的老年2型糖尿病患病率，糖尿病及其急、慢性并发症已成为老年人死亡的主要危险因素之一［2-3］。

糖化血红蛋白（HbA1c）是红细胞中的血红蛋白与血清中的糖类相结合的产物，能反映人体过去2～3个月的平均血糖水平，是评价老年2型糖尿病患者血糖控制情况的重要指标［3-4］。既往研究证明，HbA1c控制达标可有效延缓糖尿病并发症的发生、发展，使老年患者在生命质量等方面获益［5-6］。但在真实世界状态下，由于老年2型糖尿病患者降糖方案各异、影响血糖控制的因素多且复杂等原因，目前我国的老年2型糖尿病HbA1c控制水平普遍较低［7-8］，在既往国内外相关研究中，关于预测模型的报道多为糖尿病预测模型以及糖尿病并发症预测模型［9-10］，关于老年糖尿病患者的报道集中于血糖控制的危险因素的探讨［11-12］，未见针对老年2型糖尿病患者HbA1c控制达标预测模型的报道。因此本研究通过分析影响老年2型糖尿病患者HbA1c控制达标的相关因素，开发了一种HbA1c控制达标预测模型，通过预测老年2型糖尿病患者HbA1c控制达标概率，从而有助于制定个体化的干预措施以提高患者的血糖达标率，为老年2型糖尿病患者的血糖预测、个体化地进行糖尿病管理提供一种有效工具。

1 对象与方法

1.1 研究对象 采用面对面的问卷调查方式收集2018年3月—2019年12月在四川省人民医院内分泌科就诊的老年2型糖尿病患者的信息。纳入标准：（1）符合《中国2型糖尿病防治指南2017版》糖尿病患者的诊断标准［3］：年龄≥60岁、有糖尿病史、目前正在服用降糖药物者；（2）登记研究当日已检查HbA1c的患者；（3）使用国内外糖尿病指南推荐药物治疗的患者；（4）愿意参加此次研究的患者并签署知情同意书。排除标准：（1）降糖方案维持时间＜2个月的患者（药物治疗时间不足2个月或2个月内更换过药物治疗方案）；（2）预期寿命不长的患者（如合并有恶性肿瘤和明显心血管危象的患者）；（3）初诊2型糖尿病患者；（4）因合并贫血等疾病而不适用于HbA1c检测的患者。本课题已通过四川省人民医院医学伦理委员会的伦理审查。

1.2 问卷内容 研究表均由研究者自行设计，由患者知情同意书、一般人口学资料表、降糖治疗信息表、其他疾病信息表、生活方式及其他信息表五部分组成。（1）一般人口学资料表包括：性别、年龄、在岗情况、民族、婚姻状况、文化程度、体型（根据指南标准［3］，BMI＜24 kg/m2为正常或偏瘦、24 kg/m2≤BMI＜28 kg/m2为超重，BMI≥28 kg/m2为肥胖）、中心性肥胖（腰围：男性≥102 cm，女性≥88 cm）、糖尿病家族史；（2）降糖治疗信息表包括：前次HbA1c、糖尿病病程、空腹血糖监测情况、本次HbA1c检查结果、空腹血糖、现阶段治疗方案维持时间、Morisky量表［13］得分（根据量表使用规则，8分为服药依从性好，低于8分为服药依从性一般或差）、使用口服药物种类、是否使用胰岛素、降糖药物日合计费用；（3）其他疾病信息表包括：是否高血压、是否高脂血症、是否合并糖尿病并发症（糖尿病并发症的诊断来源于临床医生为患者出具的诊断报告）；（4）生活方式及其他信息表包括：每日运动时间、是否合理控制饮食（采用食物交换份法评价［14］，首先计算出患者每日所需的总热量，接着查找食品交换表，折算为食品及各种营养素），得分＜4分为好；4～6分为一般；＞6分为差）、睡眠情况（采用阿森斯失眠量表［15］）、抑郁状态〔采用抑郁自评量表（SDS）评价患者是否抑郁［16］，SDS评分＜53分为无抑郁症状，53～72分为轻中度抑郁，＞72分为重度抑郁〕。

1.3 结局指标 研究的结局指标为患者本次测得的HbA1c，由美艾利尔AS100分析仪检测，HbA1c＜7%的患者被认为HbA1c控制达标，并据此将患者分为HbA1c达标组及HbA1c未达标组。

1.4 质量控制 （1）调查人员在开展患者登记研究前经过系统性的培训与学习，具备良好的沟通技巧与扎实的糖尿病相关诊疗知识。（2）调查人员需核查患者携带的药品是否与患者所述一致，如有必要，查询医院电子门诊记录。当次血糖检查结果依据检查报告单收集并记录，上次检查结果由检查报告或患者回忆产生。（3）采用Excel 2019建立电子数据库，按照收集的时间先后顺序为每个患者的调查问卷编号并与电子数据库相对应。电子数据的录入采用一人录入、两人核查的方式。对汇总到数据库的数据进行预处理，检查错误值（有明显逻辑错误的值如分类变量中不存在的变量类型）、异常值（部分极端值等）与缺失值。

1.5 统计学方法 使用Excel 2019软件建立数据库，经双人核查录入无误后，采用R统计软件和Empower Stats软件进行数据分析。不满足正态分布的计量资料采用M（P25，P75）表示，组间比较采用Kruskal-Wallis秩和检验；计数资料采用相对数表示，组间比较采用χ2检验或Fisher's确切概率法；等级资料组间比较采用Mann-Whitney U检验。依次使用单因素回归分析、Lasso回归分析筛选变量，Lasso回归分析筛选准则为模型错误均值在最小值1个标准差范围时的模型惩罚系数λ。筛选变量后构建Lasso-Logistic回归模型，使用受试者工作特征曲线（ROC曲线）和校准图评价模型的区分度和校准度。计算出模型经过1 000次Bootstrap方法后的ROC曲线下面积（AUC）及95%CI，并绘制校准图。Bootstrap方法通过有放回的抽样构建1 000个与原始样本量相同的新样本，并进行1 000次的模型拟合与模型评价。

把Lasso-Logistic回归模型中自变量的回归系数四舍五入并取整作为评分表的赋值依据，绘制评分表的得分-HbA1c不达标实际发生率对照图。通过计算最大约登指数［17］求出评分表的最优切点与该切点下的灵敏度、特异度与准确率。本研究对临床预测模型研究内容的报告遵循TRIPOD声明［18］。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组老年2型糖尿病患者基本情况比较 共发放问卷500份，回收500份，无信息缺失的问卷视为有效问卷，排除了有信息缺失的17份问卷，有效问卷483份，问卷有效回收率为96.6%。483例老年患者的中位年龄为68（64，74）岁；HbA1c达标组224例，HbA1c未达标组259例。两组老年2型糖尿病患者性别、在岗情况、民族、婚姻状态、文化程度、体型、糖尿病家族史、空腹血糖监测情况、现阶段治疗方案维持时间、降糖药物日合计费用、高血压、高脂血症、睡眠情况比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。两组老年2型糖尿病患者年龄、中心性肥胖、前次HbA1c、糖尿病病程、空腹血糖、服药依从性、使用口服药物种类、使用胰岛素情况、糖尿病并发症情况、每日运动时间、合理控制饮食情况、抑郁状态比较，差异均有统计学意义（P＜0.05，见表1）。

表1 两组患者基本情况比较Tbale 1 Compared of general data between two groups

2.2 变量筛选 以HbA1c达标情况（赋值：达标=1，未达标=0）为自变量，以2.1中差异有统计学意义的年龄（赋值：实测值）、前次HbA1c（赋值：≤7%=0，＞7%=1）、糖尿病病程（赋值：＜2年=0，2～10年=1，＞10年=2）、空腹血糖（赋值：＜7.0 mmol/L=0，≥7.0 mmol/L=1）、服药依从性（赋值：好=0，一般或差=1）、使用口服药物种类（赋值：≤1种=0，2种=1，≥3种=2）、使用胰岛素情况（赋值：否=0，是=1）、糖尿病并发症情况（赋值：是=0，否=1）、每日运动时间（赋值：＞0.5 h=0，＞0～0.5 h=1，无运动=2）、合理控制饮食情况（赋值：是=0，否=1）、抑郁状态（赋值：无=0，是=1）、中心性肥胖（赋值：否=0，是=1）为自变量进行单因素Logistic回归分析，结果显示，年龄、前次HbA1c、糖尿病病程、空腹血糖、服药依从性、使用胰岛素情况、糖尿病并发症情况、每日运动时间、合理控制饮食情况、中心性肥胖情况是HbA1c达标的影响因素（P＜0.05）。对单因素回归分析有意义的变量进行Lasso-Logistic回归分析，结果显示，前次HbA1c、糖尿病病程、空腹血糖、服药依从性、使用胰岛素情况、合理控制饮食情况是老年2型糖尿病患者HbA1c达标的影响因素（P＜0.05，见表2）。

表2 老年2型糖尿病患者HbA1c达标影响因素的Logistic回归分析Table 2 Univariate Logistic regression and Multivariate Lasso-Logistic regression analysis of hemoglobin control achievement in elderly patients with type 2 diabetes

2.3 模型建立与评价结果 根据Lasso-Logistic分析结果构建的模型回归方程为Logit（P）=-3.89+1.72×〔前次HbA1c（＞7%）〕+0.97×〔糖尿病病程（2～10年）〕 +1.41×〔糖尿病病程（＞10年）〕+1.51×〔空腹血糖（≥7mmol）〕+1.02×〔服药依从性（一般或差）〕+0.85×〔是否使用胰岛素（是）〕+0.58×〔每日运动时间（＞0～0.5 h）〕 +1.21×〔每日运动时间（无运动）〕+1.09×〔是否合理控制饮食（否）〕（满足〔〕中的条件为1，不满足为0）。

对模型进行内部验证，包括校准度（校准图）评价和区分度（ROC曲线）评价。经1 000次Bootstrap后，校准图显示模型的校准曲线与标准线接近（见图1），说明模型预测的一致性较好；经1 000次Bootstrap后，模型AUC平均值为0.86，95%CI为（0.83，0.89）（见图2），说明模型的区分度较好。2.4 评分表建立及最佳切点结果 将Lasso-Logistic回归方程中自变量的回归系数四舍五入、取整为评分表赋值，形成了总分为9分的HbA1c预测评分表（见表3）。使用评分表对483例老年2型糖尿病患者评分，评分表0～9分对应的HbA1c控制不达标发生概率为3.7%～100.0%（见图3）。最大约登指数为0.56时评分表切点为5分（得分高于5分的患者被认为会发生HbA1c不达标事件，低于5分则不发生），该分值下评分表的灵敏度为79.54%、特异度为76.79%、准确率为78.26%，说明在最佳切点下评分表具有较好的预测性能，混淆矩阵见表4。

表3 基于多因素Logistic回归构建HbA1c预测评分表Table 3 HbA1c predictive scale based on Multivariate Logistic regression analysis

表4 切点为5分时的混淆矩阵（例）Table 4 Confusion matrix with a score of 5 points

图1 模型校准度曲线Figure 1 Calibration plot of the model

图2 模型ROC曲线Figure 2 ROC curve of the model

图3 评分-HbA1c控制不佳实际发生概率对照图Figure 3 The risk for the HbA1c outcome at different point levels

例：某患者测得HbA1c为8%，糖尿病病程2年，使用胰岛素，合理进食，服药依从性差，每日运动时间＜0.5 h，空腹血糖8 mmol/L，那么该患者评分表得分为6分（评分表切点为5分），则该患者两个月后的HbA1c控制将不达标。

3 讨论

由于老年2型糖尿病的复杂性，不同学术组织列出的HbA1c控制标准也有所不同，尽管不主张笼统的推荐老年2型糖尿病的HbA1c控制目标，但可以根据病情分层和社会因素的差异建议相对合理的HbA1c。从病情因素考虑，若老年患者脏器功能和认知能力良好、预期生存期＞15年，可控制HbAlc＜7%［3］，而这种有条件管理好糖尿病的患者占我国老年糖尿病中的多数［2］。因此本研究选择了无显著并发症与合并症的门诊老年2型糖尿病患作为研究对象，选择了HbA1c＜7%作为血糖控制达标的评判标准。

为了维持良好的HbA1c控制，老年2型糖尿病患者的治疗方案应随着病程的延长与病情的改变进行不断调整，但在实际的诊疗过程中，医生由于难以得知患者未来的HbA1c控制情况而无法及时施加干预，只有当患者出现HbA1c控制不达标或糖尿病各种急、慢性并发症时才调整治疗方案，这种滞后的调整方式不仅使患者发生高危事件的风险增加，同时也提升了治疗成本［19］。因此，可以使用HbA1c预测模型来减少这一现象的发生。HbA1c预测模型能预测患者未来的HbA1c控制风险，通过对高风险的患者进行提前干预，以期在已诊断的患者中预防糖尿病并发症的发生或延缓已发生糖尿病并发症的进展，这样不仅改善了患者的生存质量，还节省了医疗资源。

本研究的老年糖尿病的HbA1c控制率为46.4%，低于既往相关研究报道［20-21］，说明与国内外一些经济比较发达的地区相比，西部地区的糖尿病管理水平还有进一步提升的空间。本研究使用了Lasso回归筛选预测变量，Lasso回归是一种在原有损失函数的基础上增加惩罚回归系数λ的正则项来进行变量筛选的方法，随着λ值的增大，部分自变量的回归系数收缩至0，从而提高了模型的可解释性［22］。筛选出的预测变量为前次HbA1c、糖尿病病程、是否使用胰岛素、是否定量合理进食、服药依从性、每日运动时间与空腹血糖，说明这些因素与HbA1c控制具有较强的相关性。（1）2型糖尿病是由胰岛素抵抗引起的糖尿病类型，既往研究证明胰岛素抵抗发生时，人体无法有效利用胰岛素，最初会促使胰岛素的分泌增多以减少血糖的升高，但随着病程的增加，胰岛素分泌相对不足的状况可能会进展，胰岛素抵抗的作用增强，使得人体越来越依赖外来胰岛素降低血糖的手段，因此HbA1c控制风险也增加［23-24］；（2）既往研究证明合理进食、服药依从性与运动时间是2型糖尿病患者HbA1c控制管理的重要手段［3-4］；（3）空腹血糖是直接反映血糖浓度的指标，和患者的血糖控制密切相关，与既往报道相符［25］；（4）前次HbA1c与患者未来的血糖控制密切相关，说明既往HbA1c控制不达标的患者未来HbA1c控制不达标的风险也较高；（5）是否使用胰岛素与血糖控制密切相关，推测是由于使用胰岛素的患者胰岛素抵抗程度相对严重，比一般的2型糖尿病患者HbA1c控制风险高。

本研究使用了Bootstrap方法来进行模型的内部验证，模型的内部验证可以检验模型开发过程的可重复性，并能防止模型过度拟合。本研究通过Logistic回归方程各自变量的回归系数构建了临床评分表，评分表的指标易收集、临床应用简便，并且相比于复杂的回归公式，评分表更易理解［26-27］。评分表的不同得分也反映了风险事件的发生概率，得分低的患者血糖控制风险较低、得分高的患者血糖控制风险较高，同时通过评分表也可以找出患者现存的血糖控制不达标因素，有利于采取针对性的预防与控制措施，尽早降低患者的血糖不达标风险。

综上所述，本研究基于Logistic回归模型开发的HbA1c评分表能联合前次HbA1c、糖尿病病程、是否使用胰岛素、是否定量合理进食、服药依从性、每日运动时间与空腹血糖对老年2型糖尿病患者未来2～3个月的血糖控制情况做出有效预测，为患者下一步的血糖管理提供临床依据，具备一定的临床推广和应用价值。但本研究也有不足之处，由于受到临床实际限制，部分指标如患者运动强度等信息未能收集；研究样本来自西部地区单中心的医疗机构，研究结论外推受到一定限制。

作者贡献：杨恒博进行文章的构思与设计、统计学处理，对结果进行分析与解释，撰写论文；杨恒博、袁蓉、石霞进行数据收集；杨恒博、石霞进行数据整理；袁蓉、吴行伟进行可行性分析；吴行伟负责文章的质量控制及审校，对文章整体负责，监督管理。

本文无利益冲突。

“本文作者访谈”扫描下方二维码。