阻塞性睡眠呼吸暂停临床亚型的潜在类别以及对不同类别首次持续气道正压通气治疗反应的分析研究

邱健，程金湘，任佳封，孙述昱，赵显超，江应聪，3，宿长军*

阻塞性睡眠呼吸暂停（obstructive sleep apnea，OSA）是常见的睡眠呼吸疾病，会导致间断低氧、高碳酸血症和睡眠结构紊乱，并与多器官、多系统损害有关［1］。OSA同样也是异质性很强的疾病，具有多种易感因素、病理生理机制、临床表现以及预后，而OSA治疗的有效性与这些特征有关［2］。OSA临床亚型的划分对其个体化治疗具有重要意义，通常分为两种，一种是“假设驱动”即为有监督的临床亚型划分，另一种为“生成假设”即为无监督的临床亚型划分。潜在类别分析（latent class analysis，LCA）是一种无监督的识别不同亚群的方法，可以用来检查群体内部的异质性，并以系统的方式区分亚群［3］。目前国外已有不少研究使用类似方法探索了OSA患者中可能存在的临床亚型，并发现不同临床亚型在生活质量［4］、治疗获益［5］以及心血管病长期风险等［6-8］方面存在差异。国内也有研究报道发现不同临床亚型具有显著异质性［9-11］，但是国内尚未见报道数据驱动的临床亚型划分在首次持续气道正压通气（continuous positive airway pressure，CPAP）治疗上的差异性。因此，本研究运用LCA的方法探索了OSA的不同临床亚型，并比较了不同临床亚型睡眠结构和首次接受CPAP治疗的差异，以期对OSA个体化治疗起到一定的提示作用。

1 对象与方法

1.1 研究对象 回顾性分析2011年1月—2016年12月就诊于唐都医院睡眠中心睡眠呼吸暂停低通气指数（apnea-hypopnea index，AHI）≥5次/h的3 361例患者。纳入标准：符合OSA诊断［12］并完成多导睡眠监测（polysomnography，PSG）和首次CPAP治疗的患者。排除标准：（1）年龄＜18岁；（2）在PSG和治疗之前半个月内使用睡眠治疗或抗抑郁药；（3）既往接受过OSA治疗；（4）个人信息或量表信息不完整。最终，共纳入491例患者进行LCA，其中男434例（88.4%），女57例（1.6%）；年龄18～86岁，平均年龄（49.9±11.0）岁。本研究经过了唐都医院伦理委员会的批准（批号：201912-41），患者均知情同意。

1.2 研究方法

1.2.1 一般资料 收集患者的年龄、性别、身高、体质量。

1.2.2 临床症状以及纳入潜在类别的变量 通过自制的问卷评估OSA患者的临床症状，包括入睡困难、多醒、早醒、白日嗜睡、打鼾、憋气、突然憋醒、梦魇、梦话、尿床、睡眠中肢体抽动、晨起头痛、头昏、焦虑、情绪低落、思维困难、注意力不集中、头脑不清、反应迟钝、工作能力减退、心悸、疲劳乏力。嗜睡情况评估采用Epworth嗜睡量表（ESS），ESS评分＞10分怀疑为存在白日嗜睡的症状。将22种临床症状纳入LCA模型。

1.2.3 PSG 患者均在睡眠中心完成诊断夜（首次CPAP治疗前）和滴定夜（首次CPAP治疗后）的PSG（美国飞利浦伟康），导联包括脑电图、眼动图、颏肌电图、口鼻气流、胸腹呼吸运动、体位、血氧、心电图等，所有的参数设置、睡眠分期、呼吸事件、运动事件根据《美国睡眠研究会睡眠分期和相关事件判读规则》［13］标准进行，低通气根据3%氧减判读。PSG参数包括睡眠潜伏期（sleep latency，SL）、总睡眠时间（total sleep in time，TST）、睡眠效率（sleep efficiency，SE）、入睡后清醒时间（wake after sleep onset，WASO）、觉醒指数（arousal index，ArI）、AHI、非快速眼动睡眠期（non-rapid eye movement，NREM）AHI（NAHI）、 快速眼动睡眠期（rapid eye movement，REM）AHI（RAHI）、总睡眠时间中各期睡眠比例（N1%、N2%、N3%和REM%）、氧饱和度下降指数（oxygen desaturation index，ODI）、血氧饱和度（SpO2）＜90%的时间（time spent at pulse oxygen saturation below 90%）、最低SpO2（the lowest pulse oxygen saturation，LSpO2）、整夜平均SpO2（average pulse oxygen saturation）。其中AHI＞30次/h为重度 OSA，15～30次 /h为中度 OSA，＞5～15次 /h为轻度 OSA［12］。

1.3 统计学方法 采用SPSS 25.0统计学软件和R软件（Version 3.6.1）进行统计学分析。使用R软件中的“po LCA包”进行LCA模型的构建，采用贝叶斯信息准则（bayesian information criterion，BIC）对模型适配检验评价，BIC越小表示模型建立越佳，并进行对数最大似然比检验。正态分布的计量资料用（±s）表示，多组间比较采用方差分析；偏态分布的计量资料采用M（P25，P75）表示，组间比较采用Kruskal Wallis秩和检验；计数资料采用相对数表示，组间比较采用χ2检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 OSA临床亚型的LCA模型评价 将临床症状纳入LCA模型中，通过分析，拟合1～5种类别模型，模型拟合结果如表1所示。根据BIC越小，模型拟合越好，选择BIC值最小的模型4作为本研究的最佳模型，将OSA划分为4种临床亚型。

表1 LCA的模型拟合与评价Table 1 Model fitting and evaluation of latent category analysis

2.2 OSA临床亚型的潜在类别模型特点 OSA 4种临床亚型临床症状的条件概率分布情况如图1所示。其中，类别1有143例（29.1%），类别2有189例（38.5%），类别3有64例（13.0%），类别4有95例（19.3%）。类别1中表现出OSA的打鼾、憋气、憋醒、白日嗜睡，与失眠相关的症状不明显，同时伴有一定程度的功能受损，将其定义为“呼吸中断伴白日嗜睡组”；类别2中只表现出一定程度的打鼾、憋气、憋醒和白日嗜睡，而其余的症状轻微，将其定义为“症状轻微组”；类别3中不仅表现出OSA的典型症状，伴有严重的头昏、焦虑、情绪低落、思维困难、注意力不集中、头脑不清、反应迟钝、工作能力减退、心悸和疲劳乏力“非典型症状”，影响日间功能，将其定义为“日间功能严重受损组”；类别4除了表现一定程度的OSA症状，入睡困难、多醒和早醒等失眠症状也表现突出，将其定义为“合并失眠组”。OSA 4种临床亚型间入睡困难、多醒、早醒、白日嗜睡、打鼾、突然憋醒、梦魇、梦话、尿床、睡眠中肢体抽动、晨起头痛、头昏、焦虑、情绪低落、思维困难、注意力不集中、头脑不清、反应迟钝、工作能力减退、心悸、疲劳乏力症状占比比较，差异均有统计学意义（P＜0.05）；OSA 4种临床亚型间憋气症状占比比较，差异均无统计学意义（P＞0.05，见表2）。

图1 四种OSA临床亚型患者各种临床症状特点分布Figure 1 Clinical symptom profiles in four clusters

表2 四种OSA临床亚型各种临床症状的比较〔n（%）〕Table 2 Comparisons of clinical symptoms according to four OSA clusters

2.3 4种OSA临床亚型在诊断夜的PSG参数比较 4种临床亚型性别、年龄、BMI、ESS评分、TST、SE、WASO、ArI、AHI、AHI ≥ 30 次 /h、NAHI、RAHI、ODI、SPO2＜90%的时间、LSpO2、整夜平均SpO2比较，差异均有统计学意义（P＜0.05）。4种临床亚型SL、N1%、N2%、N3%、REM%比较，差异均无统计学意义（P＞0.05，见表3）。

表3 四种OSA临床亚型的人口学特征及诊断夜PSG参数比较Table 3 Comparison of demographic and diagnostic PSG parameters of the four subtypes of OSA

2.4 4种OSA临床亚型滴定夜的PSG参数比较 4种OSA临床亚型滴定夜的TST、SE、N1%、N2%、N3%、REM%、WASO、ODI、SpO2＜90% 的时间、LSpO2、整夜平均SpO2比较，差异均有统计学意义（P＜0.05）。4种临床亚型 SL、ArI、AHI、AHI＞5 次 /h、NAHI、RAHI比较，差异均无统计学意义（P＞0.05，见表4）。

表4 四种OSA临床亚型滴定夜的PSG参数比较Table 4 Comparison of PSG parameters of four subtypes of OSA

3 讨论

本研究使用LCA的方法对OSA的临床症状（包括典型症状和非典型症状）和ESS进行分析，发现OSA患者中存在四种不同的临床亚型，不同临床亚型具有不同的睡眠特点，同时对首次CPAP治疗的反应也存在着明显的差异，这或许可以部分解释长期CPAP治疗的依从性、治疗效果以及心脑血管预后的差异。

近些年，随着对OSA异质性认识的深入，国内外有多项研究分析了OSA的临床亚型，其中有不少学者采用聚类分析和LCA等数据驱动的方式探索临床亚型的分类。最早YE等［4］的研究纳入临床症状（16个症状表现和ESS）和合并疾病对冰岛人群的中重度OSA亚群进行探索，发现了睡眠紊乱亚型、轻微症状亚型和嗜睡亚型，随后KEENAN等［14］和PIEN等［5］的研究同样在冰岛人群中发现相似的临床亚型分类，且分布比例类似。KIM等［15］采用类似的方法（包括16个症状表现、ESS和合并疾病）在韩国人群的研究发现相似的临床亚型分类，但分布比例存在差异。国内汤思等［11］在我国中部地区中重度OSA的临床亚型分类中，发现存在白日嗜睡组、夜间失眠组和症状轻微组。这些均说明了在某个种族内部基于症状和合并疾病对中重度OSA的分型均会得到较为稳定的结果。国内郭开达等［10］为此做了进一步的探索，纳入更多临床特征（包括16个症状表现，ESS、简短精神状态量表、蒙特利尔认知评估和合并疾病）在OSA人群探索出4种临床亚型：夜间呼吸中断组、白日嗜睡组、失眠及记忆力下降组和轻微症状组。本研究的分型结果也与该研究类似，虽然未纳入认知相关的量表，但考虑了更多日间功能相关的症状和非典型症状，发现在OSA患者中存在严重日间功能障碍的临床亚型。

在本研究中，纳入了临床症状和ESS进行OSA临床亚型的判断，发现存在4种临床亚型，这种纳入变量方法和 MAZZOTTI等［7］的研究类似。MAZZOTTI等［7］的研究纳入OSA的14种症状表现和ESS，发现存在睡眠紊乱亚型（12%），其以失眠症状为主；轻微症状亚型（33%），各项症状轻微；严重嗜睡亚型（17%），以嗜睡为主，表现为不由自主的嗜睡；中度嗜睡亚型（39%），以打鼾和经常小睡为主要表现。本研究也得到了类似结果，根据其特征分布，发现睡眠紊乱亚型和本研究类别4类似，在类别4中，突出表现为入睡困难、多醒和早醒等失眠相关的症状，其诊断夜PSG的睡眠潜伏期更长，总睡眠时间更短，睡眠效率更低，同时发现该组人群年龄更大、女性比例更高。轻微症状亚型和本研究类别2类似，类别2只表现为一定程度的打鼾、憋气和嗜睡症状，而且其余症状表现并不突出。而严重嗜睡亚型可能与类别1症状重合，类别1表现为严重的白日嗜睡且伴有一定程度的日间功能损害。中度嗜睡亚型可能与类别3症状部分重合，类别3嗜睡情况中等，但头昏、焦虑、情绪低落、思维困难、注意力不集中、头脑不清、反应迟钝、工作能力减退、心悸和疲劳乏力等这些非典型症状和日间功能障碍的症状表现极为突出，说明该类型可能合并情绪问题，伴有严重的日间功能受损。既往研究发现，OSA与抑郁等情绪问题关系密切，OSA是抑郁发生的独立危险因素，同时抑郁患者中OSA的患病风险也是增加的［16-18］。所以本研究纳入非典型症状，并发现类别3表现出明显的非典型症状，严重影响了日间功能。对OSA个体化治疗，关注情绪等非典型症状，对于提高OSA患者生活质量具有重要意义。

既往研究发现，OSA的临床亚型与CPAP治疗效果和依从性存在差异［5，19］，但未见报道在首次CPAP治疗时的反应性的差异。GAGNADOUX等［19］的研究发现，OSA人群中存在5种临床亚型，分为“伴有失眠的女性”“伴有多种合并症的男性”“无合并症的严重嗜睡亚型”“轻度嗜睡但伴有失眠的亚型”和“老年人亚型”，且发现6个月随访期“无合并症的严重嗜睡亚型”CPAP成功（包括依从性和症状改善）的可能性更高、效果更好。随后有研究支持了这一发现，PIEN等［5］的研究发现OSA人群中存在“睡眠紊乱亚型”“轻微症状亚型”和“嗜睡亚型”，CPAP治疗对“嗜睡”亚型的症状改善更明显，且长期随访的依从性更好。本研究分析了不同临床亚型对首次CPAP治疗的反应特点，发现首次CPAP治疗后，类别1“伴有嗜睡的OSA亚型”相比较其他各组的N3%和REM%反弹更明显。既往研究报道REM反弹与CPAP治疗的依从性有关［20-21］，同时也有越来越多的证据表明慢波活动在葡萄糖代谢、激素释放、免疫和记忆等中的重要作用［22］，这些或许解释了伴有嗜睡的OSA临床亚型在长期CPAP治疗中具有更好的依从性和治疗效果。本研究中发现类别4中伴有失眠的OSA临床亚型在诊断夜N1%、N2%、N3%和REM%睡眠结构比例与其他各组类似，滴定夜时N1%和N2%比例过高，N3%和REM%比例低，提示CPAP的治疗仅能解决呼吸事件，不利于该类型患者睡眠结构的恢复，睡眠结构差可能导致患者对CPAP依从性差。既往研究也证实伴有失眠的OSA患者接受CPAP治疗后，仅改善了睡眠维持困难，入睡困难和早醒症状并未显著改善，且与CPAP治疗的依从性降低有关［23-24］。这些均说明了不同临床亚型首次治疗的反应差异和长期预后差异是一致的，因此识别不同临床亚型或者根据CPAP治疗首次反应的差异提早干预，有利于病人的长期获益。例如，对伴有失眠的OSA患者联合认知行为治疗可以提高CPAP治疗的依从性，提高患者的临床预后［25］。

综上所述，使用LCA的方法对OSA的临床亚型进行分类，发现不同临床亚型对首次CPAP治疗的反应存在明显差异，可能与CPAP治疗效果与远期预后有关，这提示考虑OSA的个体化差异，对其精准治疗具有重要作用。

作者贡献：程金湘、宿长军进行文章的构思与设计，负责文章的质量控制及审校；程金湘进行研究的实施与可行性分析；邱健、任佳封进行数据收集；邱健、程金湘进行数据整理；邱健、孙述昱进行统计学处理；邱健、赵显超、江应聪进行结果的分析与解释；邱健撰写论文；邱健、任佳封、孙述昱进行论文的修订；宿长军对文章整体负责，监督管理。

本文无利益冲突。