含香附治疗肝郁脾虚证的中成药干预抑郁症伴功能性消化不良的研究进展

叶晓滨，孙 越

(1.厦门市思明区筼筜街道社区卫生服务中心，福建 厦门 361012； 2.辽宁中医药大学，辽宁 沈阳 110000)

抑郁症是一种精神疾病，其主要症状包括情绪低落、厌食症、认知功能损害、易怒、注意力不集中和睡眠异常,甚至自杀等[1]。功能性消化不良与人体内脏高敏感性、胃肠激素分泌紊乱、动力障碍、精神应激等因素有关[2]，各种压力因素如感染、心理压力、食物过敏可能作用于大脑的应激反应系统，然后通过脑-肠轴影响胃肠靶器官，引起胃肠运动的变化和感知、分泌、免疫功能的改变，最后导致功能性消化不良。传统的化学抗抑郁药虽然有明确的治疗效果，但起效慢，复发率高，长期使用会产生严重的不良反应。中医药疗法具有整体调节性、系统性、药物种类多、多靶点、不良反应少的优点，符合抑郁症多因素病理生理学的特点。许多经验性的抗抑郁中药方剂被广泛运用于抑郁症的治疗，其中香附及其中成药作为临床常用药物，能够治疗各种肝郁脾虚之证，有助于抑郁症伴功能性消化不良的治疗。笔者就近年来香附及其中成药对抑郁症的干预作用进行综述，介绍如下。

1 抑郁症的中医病因病机

抑郁症在中医学中没有特定的病名，根据该病的症状可将其归为“郁证”“百合病”“不寐”“脏燥”“梅核气”等范畴[3]。《黄帝内经》首次提出“郁”的概念；《伤寒杂病论》详细论述了“百合病”“脏燥”“梅核气”的临床表现和治则治法[4]；《金匮要略》《备急千金要方》中记载的甘麦大枣汤[5]、半夏厚朴汤[6]、薯蓣丸等经典方药成为治疗郁证的常用方，并且沿用至今；《丹溪心法》首创“六郁”病机学概念[7]，创制越鞠丸、六郁汤专治郁证；《医学正传·郁证》首提“郁证”病名，与西医学的“抑郁”较为相近[8]。抑郁症的常见证型有肝气郁结、肝郁脾虚、心脾两虚、肾虚肝郁、肝郁化火等，其中肝郁脾虚证是临床最常见的证型[9]。抑郁症的病因与情志失调关系最为密切，若情志不遂，导致肝失条达，疏泄不利，影响气机，出现神志不宁，发为本病。抑郁症的病变部位主要在肝和脾，治疗药物归经分别是脾经和肝经，随着病情发展会累及心、肾、胆等。虽然历代医家对抑郁症病因病机的观点不一，但均认为抑郁症的发病机制为肝失疏泄、脾失运化、心神失常、脏腑阴阳气血失调[10]，病理因素不外乎气、血、痰、热，关键病机为气机郁滞，临床表现为火郁伤阴、脾虚导致的心脾两虚等症状如情绪低落、易怒、食欲差等。

功能性消化不良根据其症状可归为中医学“痞满”“胃脘痛”等范畴[11]。其病位在胃，与肝、脾密切相关。肝失疏泄，脾失健运，导致上腹胀满、疼痛等。肝郁脾虚气滞是该病的病机关键。该病多由脾胃虚弱、外邪侵袭导致升降失常所致，故疏肝理气健脾是主要治则。该病以脾土虚弱为本，以气滞、寒凝、湿热、瘀血等为标，属于本虚标实、虚实夹杂之证。

2 中药香附抗抑郁的作用

香附为莎草科植物莎草的干燥根茎，具有疏肝、调经、和中之效，是一种抗抑郁中草药。香附与苏梗或栀子相伍，属相使之用。香附配苏梗可增强理气、宽中、和胃之效，重在理气，兼能活血，行气解郁，消胀止痛；香附与栀子相伍，清热理气，解郁之火，疏利肝胆。香附配木香，属相须之用，行气解郁，温中止痛，辛香理气散寒，调达肝脾而和胃。香附与川芎相伍，属相须相使之用，气血并治，行气活血，相辅相成。香附为气中之血药，川芎为血中之气药，合之气血并治，用于治疗肝郁气滞证。

香附不仅具有抗炎、保肝、抗氧化等生物活性，还有抗疟和抗高血脂的作用[12]。研究表明，香附不但能够用于治疗中枢神经系统症状如记忆丧失、抑郁症、帕金森病和癫痫，而且可以改善胃排空、减少胃损伤。香附醇提取物含有酚类、鞣质、糖苷和黄酮类化合物。周中流等[13]研究香附提取物的抗抑郁活性，结果发现，香附醇提物乙酸乙酯萃取部位和正丁醇萃取部位对“行为绝望”动物模型有较明显的抗抑郁作用,其作用机制可能与调节脑内单胺类神经递质5-羟色胺和多巴胺的含量有关。香附对亚硝酸钠所致缺氧损伤大鼠的神经退行性改变具有保护作用。香附中的α-香柏酮在小鼠抑郁模型中具有类似抗抑郁的作用[14]，其抗抑郁活性归因于SIRT3/ROS通路介导的NLRP3炎性失活，导致神经可塑性增强，为治疗抑郁症靶向SIRT3/ROS信号通路提供了支持。此外，从香附中提取的环烯醚萜苷类化合物通过强制游泳测试和尾部悬挂筛选测试，被证明具有抗抑郁作用[15]。

3 含香附治疗肝郁脾虚证的中成药干预抑郁症伴功能性消化不良

抑郁症发展到中后期可出现肝郁脾虚，经过长时间外界事件的刺激，导致人体神经、内分泌、免疫等多个系统功能失调，形成从情绪异常到机体功能紊乱的转变，呈现中枢神经系统和周围神经系统的多系统低动力症状[16]。中医学认为，肝失疏泄，易致肝失条达，或气郁日久化火，进而横逆犯脾。脾主运化，脾虚则不能运化水谷，出现食欲减退；脾虚易被湿困，则出现便溏不爽；脾主升清，水谷精微向上输布，使心、脑得以荣养，脾虚则出现情绪低落、兴趣丧失；脾主身之肌肉，脾气虚则导致肌肉疲乏无力。对于肝郁脾虚型抑郁症，中医治疗应以肝、脾为主，以疏肝解郁、健脾调神为原则[17]。以下对含香附治疗肝郁脾虚证的中成药干预抑郁症伴功能性消化不良的研究现状进行概述。

3.1 柴胡疏肝散

柴胡疏肝散出自《景岳全书》，是在四逆散的基础上创制的，为疏肝解郁的经典方和常用方，具有疏肝、行气、健脾之效[18]。方中柴胡为君药，疏肝解郁；香附疏肝，川芎理气活血，共为臣药；陈皮、枳壳行气导滞健脾，芍药养血柔肝，3者共为佐药；甘草缓急和中，为使药。柴胡、香附和川芎是该方的主要成分，有抗炎活性，其中柴胡和川芎还有神经保护作用[19]。柴胡疏肝散主要化学成分有皂苷类、黄酮类、酚酸类和萜烯类，具有抗抑郁、抗炎、抗氧化和协调胃肠运动等作用。

研究表明，柴胡疏肝散对抑郁症伴功能性消化不良有很好的治疗效果，方中枳壳的黄酮类活性成分柚皮苷和新橙皮苷具有抗抑郁的作用，陈皮的主要活性成分橙皮苷具有协调胃肠运动的作用。SUN K H等[20]研究发现，柴胡疏肝散能改善慢性不可预知轻度应激大鼠抑郁样行为，其机制可能与抑制结合蛋白同源蛋白和胱天蛋白酶12介导的大鼠海马细胞凋亡有关。柴胡疏肝散通过参与调节神经递质、调控TRP通道炎症介质、钙信号通路、环磷酸腺苷信号通路和神经活性配体-受体相互作用，多成分、多途径、多靶点来实现抗抑郁作用，相关的机制研究[21-22]可以验证其与肝郁证方证对应的关系。

3.2 越鞠丸

越鞠丸出自《丹溪心法》，又名芎术丸，能解诸郁，具有行气、解郁、宽中、除痞满之效[23]。方中香附疏肝解气郁，为君药；川芎辛香，活血祛瘀，专治血郁，为臣药；栀子清利心、肝、胆经之热以治火郁，苍术燥湿健脾以治湿郁，神曲消食化积导滞以治食郁，3药共为佐药。香附得栀子能降郁火，合川芎可气血并治。研究表明，越鞠丸具有抗抑郁、保护心脏、保护肝脏、调节胃肠功能、调节代谢等作用，可用于治疗睡眠障碍、高血糖症、高脂血症、肥胖症等代谢综合征，以及胃溃疡和脂肪肝等。张雯等[24]整合药理学平台研究越鞠丸“异病同治”的分子机制，结果发现，栀子、川芎、香附和苍术在抑郁症和胃肠道功能紊乱治疗中的作用既有差异又有重叠。川芎在抑郁症的治疗中起主要作用，苍术和川芎参与胃肠道相关功能，栀子、川芎和苍术通过炎症反应干预抑郁症和代谢综合征，香附具有理气药特有的调控中枢神经系统生理功能的作用。此外，神曲主要发挥治疗胃肠道功能紊乱的作用。栀子在越鞠丸中为君药，其快速抗抑郁的机制与脑源性神经营养因子的表达升高有关[25]。朱文婷等[26]通过网络药理学分析越鞠丸抗抑郁的分子作用机制，结果表明，越鞠丸可通过调节神经递质、保护神经实现抗抑郁作用。此外，越鞠丸可增加胃窦组织5-羟色胺含量，下调血管活性肠肽水平，从而改善消化功能，增加胃排空率[27]。

3.3 气滞胃痛颗粒

气滞胃痛颗粒由《伤寒论》中的方剂四逆散化裁而来[28]。方中炙延胡索、枳壳、炙香附行气，柴胡疏肝解郁，白芍、炙甘草缓急止痛，炙甘草还能补中益气。诸药合用，共奏疏肝理气、和胃止痛之效。研究表明，气滞胃痛颗粒可降低焦虑评分。枳壳不仅可以通过增加胃肠壁血管活性肠肽和5-羟色胺的水平来增强胃肠动力，还能和白芍通过H1组胺受体、核因子-κB p65转运双向调节胃肠道平滑肌[29]。延胡索可通过下丘脑5-羟色胺通路实现镇痛和镇静。研究表明，延胡索可通过杏仁核的多巴胺能神经元和γ-氨基丁酸能神经元发挥镇静作用[30]。柴胡皂苷是柴胡的有效成分，有解热、镇痛、抗炎和抗病毒等药理活性，可以通过调节神经递质、细胞因子、内分泌系统、神经细胞损伤信号通路、抗氧化应激等多层机制发挥抗抑郁作用[31]。炙甘草中的甘草苷含量较生甘草多，可使抑郁模型实验动物明显好转,表明炙甘草抗抑郁的作用较生甘草更好。下丘脑-垂体-肾上腺轴的改变是抑郁症发病的机制之一，气滞胃痛颗粒对包括下丘脑在内的不同脑区均有激活作用,这可能是其改善功能性消化不良模型大鼠抑郁状态的途径之一。

3.4 香砂养胃汤

香砂养胃汤出自《杂病源流犀烛》，是由香砂六君子汤化裁而来。方中木香健脾行气调中，砂仁和胃醒脾，2药配伍，芳香化湿，和胃止呕，共为君药。白术甘温养胃，燥湿益气；茯苓宁心利水，助白术健脾祛湿。2药共为臣药。半夏、陈皮、广藿香化痰，行气；枳实、厚朴、白豆蔻消痞，行气导滞；香附宽中，疏肝；生姜温里，散寒，助阳；大枣益气，调和营卫，补脾。以上药物共为佐药。甘草健脾和胃，调和药性，为使药。诸药合用，共奏疏肝理气、健脾和胃、祛湿散寒之效。肝主疏泄，协调脾胃之气升降。若情志不遂，可导致肝气郁结而犯胃，引起胃痛。XIAO HT等[32]研究发现，香砂养胃汤具有多靶点作用，包括调节肠神经系统神经递质和激素、调节胃肠道平滑肌运动、调节下丘脑-垂体-肾上腺轴、减轻肠道炎症、恢复肠道菌群等。现代药理学研究表明，香砂养胃丸具有抗炎、镇痛、调节胃肠功能、调节消化液分泌[33]、增强胃黏膜屏障保护、抗幽门螺杆菌[34]、提高机体免疫功能[35]等多种药理作用，对肠易激综合征和功能性消化不良[36]有较好疗效。此外，香砂养胃汤所含中药大多具有镇静和抗抑郁成分，如：香附挥发油、白术挥发油和甘草次酸具有镇静催眠的作用，白术提取物有抗炎、抗氧化、神经保护、免疫调节等多种药理活性，枳实中的黄酮类成分有抗抑郁作用。

4 小结与展望

中医治疗抑郁症通常基于对疾病和患者病情的全面分析，深入探讨抑郁症的病因和发病机制，通过反复咨询对方剂进行校正和选择，最终达到缓解抑郁的目的。中医药已被广泛运用于抑郁症的治疗。越来越多的动物模型研究证实了中药的抗抑郁作用，并揭示了其潜在机制。抗抑郁的中草药包含萜类[37]、黄酮类[38]、苯丙素类[39]和酚类[40]等一系列活性化合物，可通过多组分、多靶点、多通路机制发挥作用，为寻找新型抗抑郁药物提供了新的途径。与单靶点药物相比，多靶点药物更有可能治疗有多种症状的疾病，如抑郁症伴功能性消化不良。抗抑郁中草药具有多种生物学作用，包括对各种单胺类的再摄取、受体(去甲肾上腺素、5-羟色胺)结合的影响、内分泌和神经精神免疫调节。一些治疗类似抑郁症状的中药方剂经常单独或与传统的抗抑郁药联合使用。抗抑郁中草药与传统抗抑郁药联合进行的体内外药理学和生物活性研究表明，中草药不仅能提高抗抑郁反应和速度，还能减少传统心理治疗药物对重度抑郁症患者的不良影响。临床和基础研究显著提高了临床对抑郁症病理生理学的认识，揭示许多病理因素参与了抑郁症的发展，包括大脑神经递质系统、下丘脑-垂体-肾上腺轴和皮质醇、先天免疫系统和炎症细胞因子、胃肠道系统、脂肪组织和相关肽、微生物组、血管内皮生长因子等。这些系统与中枢神经系统之间的相互作用，在抑郁症的病理生理学中构成了一个巨大的跨器官系统的网络。

香附及其中成药柴胡疏肝散、越鞠丸、气滞胃痛颗粒和香砂养胃汤均具有抗抑郁的药理作用，可以治疗抑郁症伴功能性消化不良，其治疗作用通过多种药物有效成分的协同作用来实现。免疫失调特别是炎症过程与抑郁症的症状有关。血液循环中促炎细胞因子水平的增加及随后脑内小胶质细胞的激活导致神经生物学变化，从而导致抑郁症。除此以外，脑-肠轴是中枢神经系统与胃肠道之间的双向调节系统。柴胡疏肝散、越鞠丸、气滞胃痛颗粒和香砂养胃汤所含中药活性成分有抗炎、促进胃排空、调节肠道杆菌失调等作用，适合用于抑郁症的预防和前期治疗。然而，以前的研究均未测试抗抑郁中草药是否有快速或持久的作用；此外，虽然对这些方剂进行了大量的科学阐述，但对其作用机制、生物活性成分、制剂协同作用和配伍的药理学研究还处于初级阶段。因此，中医药在抑郁症的治疗中，挑战与机遇并存。中医学“整体观念”的诊疗理念和临床经验为提高临床对抑郁症病理生理机制的认识提供了另一种途径，将现代分子医学的原理与中医学理论相结合，有助于转化医学治疗人类复杂疾病。