艾曲泊帕治疗实体瘤放化疗后巨核细胞增生不良性4级血小板减少症8例*

贾 惠，穆 慧，林赠华，刘 红

（南通大学附属医院血液内科，江苏226001）

化疗相关性血小板减少症（chemotherapy induced thrombocytopenia，CIT）是指抗肿瘤化疗药物对骨髓，尤其是对巨核系细胞产生抑制作用，导致的血小板生成不足和过度破坏，外周血血小板计数低于正常值，是肿瘤治疗常见的血液学毒性反应[1]。CIT可能造成患者化疗药物剂量降低、化疗延迟甚至终止，还增加出血风险，从而危及患者的生命。回顾性研究显示，接受蒽环类药物化疗方案的早期乳腺癌中，1/6患者因血小板减少而降低剂量或推迟治疗，患者5年死亡率增高[2]。CIT治疗除了输注血小板外，还可采用白介素11、重组人血小板生成素（rhTPO）、TPO受体激动剂罗米司汀和艾曲泊帕（eltrombopag，EPAG），以促进血小板生成。本文回顾性分析2019年1月—2020年3月南通地区医院实体瘤放化疗后巨核细胞增生不良性4级血小板减少症患者8例的临床资料，总结艾曲泊帕疗效及安全性，报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 实体瘤放化疗后出现4级血小板减少症患者8例，男性5例，女性3例，年龄54～69岁，平均63岁。其中卵巢癌3例，曾接受紫杉醇脂质体+顺铂/卡铂治疗；小细胞肺癌1例，曾行贝伐珠单抗+紫杉醇脂质体+卡铂治疗；肠癌2例，曾予以卡培他滨+奥沙利铂治疗，其中1例加放疗；胃癌2例，其中1例曾行紫杉醇脂质体+替吉奥治疗，另1例为奥沙利铂+放疗。表现为外周血细胞2系减少5例，3系减少3例。骨髓检查证实巨核细胞增生不良，6例骨髓巨核细胞数为0，1例4个，1例5个，均无肿瘤细胞浸润。

1.2 治疗方法 所有患者停止放化疗和其他升血小板药物＞1个月，血小板减少仍为4级（＜25×109/L），需依赖血小板输注。后续予艾曲泊帕口服治疗CIT，初始剂量25～50 mg/d，其中25 mg/d者4例，50 mg/d者4例。稳定剂量25～100 mg/d，其中25 mg/d者3例，50 mg/d者2例，75 mg/d者2例，100 mg/d者1例。治疗疗程＜3月者3例，疗程≥3月者5例。

2 结 果

8例患者中3例有效，艾曲泊帕起始剂量均为50 mg/d，后续稳定剂量≥75 mg/d，且连续用药时间≥12周，均在第12周开始起效。其中1例血小板达到正常水平后继续进行化疗，另2例患者血小板上升，可脱离血小板输注，后未再化疗。3例有效患者在艾曲泊帕减量或停药后均出现血小板下降。其余5例无效患者艾曲泊帕开始剂量为25 mg/d，或稳定剂量＜75 mg/d，或疗程＜12周。治疗期间发生5例不良反应，其中恶心2例，疲劳1例，腹泻1例，转氨酶轻度升高1例，均能耐受，对症处理后好转，无1例因不良反应而终止艾曲泊帕治疗。

3 讨 论

不同药物引起血小板减少的途径不同，如环磷酰胺通过抑制巨核祖细胞而影响血小板产生，白消安可引起线粒体依赖的血小板凋亡，缩短血小板寿命[3]。血小板计数降低的幅度、最低点出现的时间与化疗药物种类、剂量、疗程长短、是否联合用药以及患者个体差异有关，随着疗程的累加，引起的CIT会越来越严重[4-5]。血小板输注是治疗严重血小板减少最快、最有效的方法之一，但血源紧张、经血传播疾病多、多次输血产生血小板抗体等问题亟待解决[6]，因此需用促血小板生长因子来减少血小板输注。

艾曲泊帕是一种新型血小板生成素受体激动剂，与生理性TPO不具有同源性，不会诱导交叉反应产生自身抗体。艾曲泊帕不仅治疗血小板减少症，而且有助于三系造血细胞恢复，其可能机制[7]：（1）刺激造血干、祖细胞增殖；（2）延迟单核巨噬细胞活化，提升调节性B细胞和调节性T细胞数量，从而诱导免疫耐受功能；（3）减少IFN-γ和TNF-α释放，增加TGF-β释放；（4）祛铁作用。艾曲泊帕通过TPO-R依赖途径和非TPO-R依赖途径促进造血恢复。在TPO受体依赖途径中，艾曲泊帕与骨髓增殖性白血病细胞原癌基因（c-Mpl）以高亲和力结合，以剂量依赖方式激活c-Mpl下游通路，启动JAK激酶（JAK）/信号转导子和转录激活子（STAT）信号通路，促进骨髓祖细胞增殖分化成熟为巨核细胞，增加血小板生成与释放[8]。艾曲泊帕与TPO受体的结合位置与内源性TPO不同，在内源性TPO升高时仍可以发挥作用[9]。有研究发现，IFN-γ与TPO结合形成二聚体，特异性阻断低亲和力结合位点，阻断下游信号通路的传导，而艾曲泊帕与c-Mpl在跨膜区结合，避开与IFN-γ结合对下游信号传导的影响[10]。艾曲泊帕与罗米司亭的活化通路也不同，罗米司亭使TPO受体异常活化，增加激活AKT通路，而未增加细胞外调节蛋白激酶（ERK）通路活化，尽管巨核细胞数量明显增多，但血小板增加效率较低。而艾曲泊帕促使TPO受体持续活化，AKT、ERK磷酸化同时加强，不仅促进巨核细胞增殖，也促进血小板生成[11]。在非TPO-R依赖途径中，Fe2+、α-酮戊二酸（α-Kg）和TET蛋白2（TET2）形成三联体，TET2蛋白活性受抑，从而促进干细胞扩增，调控祖细胞分化[12]。多项研究表明，艾曲泊帕可以通过直接螯合作用调动细胞内铁，迅速减少细胞内活性氧（ROS），恢复细胞功能，甚至较小剂量艾曲泊帕即可获得祛铁效果促进髓系造血细胞的恢复[13-14]。

在艾曲泊帕用于吉西他滨为基础的晚期实体瘤患者Ⅰ期、Ⅱ期临床研究中，发现化疗前5天和开始化疗后给予艾曲泊帕100 mg/d能缓解血小板减少趋势，患者整体耐受性良好，并可减少化疗延迟和剂量降低[15-16]。

本研究结果显示，艾曲泊帕对实体瘤放化疗后巨核细胞增生不良性4级血小板减少症有一定疗效，其疗效可能与药物剂量及用药时间有关，停药后会出现血小板再次下降。本研究例数过少，相关结果有待扩大样本量及多中心研究以进一步验证。