多学科协作积极开展骨肉瘤患者的规范化保肢治疗

张春林

（同济大学附属上海市第十人民医院骨科，上海 200072）

骨肉瘤是儿童青少年中最常见的原发骨恶性肿瘤，发病率约为每年6/100万~9/100万，占原发恶性骨肿瘤的20%，其发病年龄的中位数是20岁［1］。在大于65岁的患者中，骨肉瘤多为继发的恶性肿瘤，常与骨Pagets病及放疗后恶变等相关［2］。骨肉瘤最常见的发病部位是股骨远端和胫骨近端的膝关节周围，因为这些部位增生最活跃，因此好发部位依次是股骨远端（43%）、胫骨近端（23%）及肱骨近端（10%）［3］。骨盆、脊柱等中轴骨发病约占15%，但常常较为隐匿，出现症状时往往处于肿瘤的中晚期。疼痛和局部肿胀是骨肉瘤最常见的早期症状，早期疼痛通常是间歇性的疼痛，容易与生长痛相混淆，导致诊断的延迟。血运转移是骨肉瘤转移的主要方式，转移好发部位为肺部。

1 骨肉瘤诊治MDT团队协作的重要性

多学科协作治疗已成为肿瘤诊疗新热点，这也符合目前精准化、个体化的诊疗趋势。一项针对骨肉瘤肺转移的调查［4］指出，当前不同专科对于骨肉瘤肺转移诊疗策略的差异很大，亟待推出符合中国骨肉瘤诊疗需要的多学科协作共识。近期美国国立综合癌症网络（NCCN）也指出，关于骨肉瘤的诊疗需要多学科合作。多学科协作组主要核心成员应当包括骨肿瘤专家、骨肿瘤影像学专家、骨肿瘤方向病理学家、骨肿瘤放疗专家以及骨肿瘤化学治疗专家，其他的必要成员还包括胸外科、普外科、血管外科、脑外科、整形科及内科的专家。这些成员对于骨肉瘤的诊断、治疗、随访及相关临床问题的发现和处理至关重要，尤其是在明确病理诊断、转移部位诊断和处理、原发部位的联合手术、后续的化疗及放疗等决策上。笔者自2013年来就已开展复杂骨盆肿瘤及骨肉瘤的多学科协作诊疗（MDT）的实践，先后进行了近50例次MDT。我们的体会是骨肉瘤需要全面的检查，包括原发部位X线、CT、磁共振，及胸腹部CT、PET-CT等，影像科专家根据这些影像学检查才能在MDT会诊时提供影像学诊断参考。同时还需要邀请血管介入科行血管造影，明确肿瘤血供及血管毗连关系，为外科评估能否完整切除肿瘤或者进行血管损伤后修补提供可靠的依据。经验丰富的骨与软组织肿瘤方向的病理科专家是明确诊断的必要保障，尤其是对于活检后明确诊断至关重要；当然，术后大体标本的肿瘤化疗坏死率测定也离不开病理科的专业支持。对于出现脑、胸、腹部等脏器转移的患者，邀请神经外科、胸外科及普外科会诊参与MDT也必不可少，尤其是肺部转移的明确诊断与治疗，涉及患者局部治疗与整体预后，高水平的胸外科专业支持是骨肉瘤MDT的重要一环。术后的放化疗也需要邀请相关科室参与MDT，我们的经验是骨肉瘤化疗由我们骨肿瘤团队的化疗医生专业化进行，这对骨肿瘤团队能否掌控患者化疗敏感度的评估、随访及预后整个治疗过程尤为重要，能够让患者得到更大的获益。MDT对于骨肉瘤诊疗过程中减少误诊、提高保肢率、提高生存率有积极作用，也有文章报道MDT能够很好地提高四肢骨肉瘤的保肢率及生存率［5］。

2 骨肉瘤的诊断

骨肉瘤需要多学科合作共同诊断，有研究证实，多学科合作能够增加骨肉瘤的诊断准确率及缩短诊断时间［6］。诊断应当遵循病史体征、影像学资料、实验室检查及病理学检查相结合共同诊断的原则，以骨与软组织肿瘤科医生、病理科医生、影像科医生为主，介入科、肿瘤内科、放射治疗科医生为辅助的诊疗团队协同诊断。

骨肿瘤科医生应当仔细采集病史、记录体格检查，并主导实验室检查和影像学检查。影像学检查包括局部的X线、CT及增强磁共振。X线能够评估骨质破坏、骨膜反应及不规则新生骨；CT能够显示骨质破坏、肿瘤内矿化程度、肿瘤在骨与软组织中的侵犯范围，同时增强后能显示肿瘤的血运、肿瘤与主要血管的关系；增强磁共振能够清楚地显示软组织情况，评估肿瘤的骨内外侵及范围，发现跳跃病灶和为手术切缘规划提供参考。此外，肺部CT、腹部B超、骨扫描或者PET-CT对于评估骨肉瘤转移情况、分期分级及预后也至为重要。

骨肉瘤的病理学检查是开展手术、放化疗等治疗的必要前提。骨肉瘤的活检应当在有经验的诊疗中心进行，并在影像学检查后由专业骨肿瘤医生取材，经有经验的病理科医生进行病理诊断。我们推荐粗针穿刺活检，并仔细设计活检通道以便于在手术时切除活检通道、减少肿瘤污染。对于脊柱、骨盆等复杂困难的穿刺部位，应由有经验的介入科医生在CT引导下进行穿刺活检。

骨肉瘤的分期分级有MSTS分期系统［7］和AJCC分期系统［8］，MSTS分期由外科分级（G，取决于病程、症状和组织学检查）、局部侵袭情况（T，取决于影像学检查，是否累及间室）及转移情况（M，取决于肺部CT、骨扫描及PET-CT等）组成。AJCC分期，依据病理学检查（G）、肿瘤大小（T）、淋巴转移等区域累及情况（N）和远处转移情况（M）。两种分期系统有利于指导治疗规划及预后评估，各有优缺点，骨肿瘤外科医生倾向于美国保肢学会分期系统，即MSTS评分。

3 骨肉瘤的治疗

3.1 原则推荐术前化疗、疗效评估、外科治疗和术后辅助治疗的综合治疗模式。放疗对于骨肉瘤的治疗效果有限，仅限于复发或者难治性的骨肉瘤。有肺部寡转移灶或者远处寡转移灶的患者，转移灶获得完整切除后，预后接近未转移的患者。

手术治疗（保肢手术或者截肢）仍然是骨肉瘤治疗必不可少的部分。手术治疗包括3个步骤：肿瘤的切除；骨性重建；软组织重建。有研究表明对高度恶性且无转移的骨肉瘤患者采取保肢手术或者截肢手术在总体生存率和局部复发率上无明显差别，但保肢手术可以保留更好的肢体功能［9］。对于新辅助化疗敏感的高度恶性的骨肉瘤患者，应当优先考虑能够获得阴性切缘的保肢手术［10］。截肢手术主要适用于因解剖位置而难以达到阴性的手术切缘，故而无法施行保肢治疗的患者［11］。对于低度恶性骨肉瘤，扩大切除尤为重要，这能够得到外科切缘从而减少复发概率。

术前的新辅助化疗目前存在争议，对于低度恶性的骨肉瘤以及年长的骨肉瘤患者，即刻手术并不影响总体生存率，而对于高度恶性的骨肉瘤进行术前新辅助化疗则能够极大地提高患者总体生存率和无病生存率［12］。骨盆骨肉瘤的术前化疗似乎并不影响局部复发率及总体生存率，是否需要术前新辅助化疗，仍需要进一步探究［13］。术前新辅助化疗后，应当进一步评估化疗效果，以确定手术切缘及切除方式。同时，对于手术切除后的患者，若其化疗反应率在90%以上，则应按照原方案进行术后化疗；对于化疗反应率低的患者，则应考虑更改化疗方案［14］。对于术后病理提示阳性切缘或者可疑手术切缘的患者，应当考虑再次手术切除，是否联合放疗尚有争论［15］。

3.2 保肢治疗的实施以发病率最高的膝关节周围骨肉瘤为例，保肢治疗目前有多种方式，主要有单纯膝关节假体置换、复合异体骨的假体置换、瘤段灭活再植、同种异体半关节移植、同种异体骨段移植、关节融合及下肢旋转成形术等方式。人工假体有利于肢体功能的早期恢复，同时多种可供选择的不同假体组件使得手术变得相对容易而富有灵活性［16］。定制型假体费用较高，等待时间长，但是能够很好地实现患者的个体化治疗，恢复良好的运动功能，目前适用于股骨近端、胫骨远端、肩胛骨、骨盆及脊柱等复杂部位的重建。组配式假体等待时间短，能够满足绝大多数患者的要求。假体有骨水泥型和非骨水泥生物型，骨水泥型假体早期较为稳定能够实现患者早期功能锻炼，非骨水泥生物型假体因其具有HA涂层能够减少假体松动提高假体生存率，在欧美得到了越来越多的应用，而国内目前多选择骨水泥型假体，也能到达良好的治疗效果。

瘤段灭活再植分为离体和原位灭活，离体灭活方式包括酒精浸泡、高温煮沸等方式，原位灭活通常为微波灭活，瘤段灭活通常面临软组织愈合不良、骨折及复发等风险［17］。异体骨移植不仅保留了骨的残端，同时还提供了肌腱韧带等软组织的附着，有利关节的稳定和功能的恢复，但也带来了骨折、骨不连及感染等并发症［18］。复合异体骨的假体置换具有异体骨和人工假体的双重优点和缺点，在保持了骨量（骨的残端）的同时提供了软组织附着和稳定而耐磨的关节，但其并发症如感染和骨折仍然制约其发展和应用［19］。关节融合及下肢旋转成形术因为功能恢复不佳且并发症明显，目前临床应用逐步减少。膝关节周围骨肉瘤好发于青少年，因此保肢术后肢体不等长造成的功能障碍是儿童青少年膝关节周围骨肉瘤治疗中的一大难点，目前的解决方式有保留骨骺的保肢术、可延长假体置换。保留骨骺技术可应用在瘤段灭活再植、同种异体半关节移植、同种异体骨段移植等多种保肢技术中，能够同时保留股骨远端及胫骨近端骨骺，对于患肢长度恢复最有利。可延长假体是专门为弥补儿童术后肢体不等长所设计的假体，其通过机械作用延长假体，代替股骨侧骨骺生长，但其远端固定于胫骨的髓内部分也影响了胫骨近端骨骺的生长发育。有创可延长假体通过反复多次手术进行假体延长，解决术后肢体不等长问题。但多次手术造成的麻醉风险、感染风险，以及松动、骨折、局部复发等并发症使其应用受到限制。新型无创可延长假体，通过体外电磁场进行延长，避免了多次手术，但其高昂的价格使其广泛应用受到限制［20］。

骨肿瘤保肢技术虽然发展迅速，但重建方法、技术仍难以满足患者对肢体功能的需求。笔者团队发明的专利产品新型组合式人工股骨中段假体，能有效重建股骨缺损、防止股骨假体柄部组件旋转，延长假体的使用寿命［21-22］；发明的专利产品保留骨骺的膝关节假体，可有效避免儿童骨肿瘤患者的骨骺损伤所造成的肢体不等长、假体返修等临床问题［23］；发明的专利产品组合式肿瘤型踝关节假体符合骨肿瘤保肢功能重建对日益提高运动功能的需求［24］。

众所周知，20世纪后半叶，是显微外科技术发展及腾飞的50年。1975年，Ian Taylor在《修复重建外科杂志》上报告了利用吻合血管的腓骨进行游离移植修复四肢长骨的大段骨缺损，开创了显微骨修复的新篇章。之后，经过全世界显微外科医生的不断探索，此类手术可以用于治疗人体几乎所有部位的复杂性骨缺损、骨坏死。其中意大利显微外科专家Marco Innocenti使用吻合血管的腓骨近端骨骺生长板移植重建肢体的生长潜能，也获得了重大成就。我国学者在腓骨移植重建方面做出了积极贡献，积累了丰富的经验。将显微外科技术与肿瘤切除后巨大骨缺损重建技术结合起来，利用皮瓣，游离腓骨、游离腓骨复合异体骨或结合假体等多种方法重建大段骨缺损，经济、持久，造福骨肿瘤患者，并对这项技术做了很好地总结和推广［25-26］。

3.3 骨盆、脊柱等中轴骨的保肢治疗发生于骨盆的骨肉瘤并不常见，发生率不足10%，由于骨盆解剖结构复杂，早期难以发现，发现时往往体积较大。髂骨肿物可于下腹部触及，病变累及髋臼可有髋关节痛和活动受限等表现。由于肿瘤体积大、周围分布复杂的盆腔脏器及大血管等解剖原因，骨盆骨肉瘤手术切除技术要求高、难度大且术后并发症多。以往主要以半骨盆截肢作为手术方式。近年来，保留肢体的手术切除及重建方法有了较大的进步。目前骨盆骨肉瘤保肢技术的开展得力于多项技术的发明和应用，及计算机导航或者3D打印模板的精准肿瘤切除、球囊栓塞和VSD引流的推广以及多项重建方法的探索。为进一步精确切除肿瘤、保证阴性切缘及尽可能的保留正常组织，有研究显示计算机导航或者3D打印模板能够准确指导肿瘤切除，在不增加肿瘤残留、复发的风险下尽可能的提高患者的功能［27-28］。腹主动脉球囊临时阻断的应用大大减少了术中出血，缩短手术时间，增加了手术安全性［29］。逐渐推广的负压吸引VSD技术则进一步减少了术后血肿、感染的发生，减少了术后伤口并发症的发生，促进了患者的进一步康复［30］。目前可选择的骨盆重建的方法有股骨与残存骨盆的融合、瘤骨壳灭活再植、异体半骨盆移植及人工半骨盆置换等。每种方法均有其优缺点。异体半骨盆移植有愈合后能达到生物固定的效果，但缺点是排异反应引起伤口不愈、感染、骨质吸收、骨不愈合等。瘤骨壳灭活再植有大小、外形合适，无排异反应，愈合后能达到生物固定的效果，缺点是术后复发率较高。人工半骨盆置换早期可达到坚强固定，髋关节功能好，但后期可出现骨盆松动、关节脱位等并发症［31］。脊柱骨肉瘤的发生更为罕见，往往需要个性化治疗。

3.4 复发及难治性病例的治疗随着新辅助化疗的临床应用以及保肢手术技术的提高，骨肉瘤的无瘤生存率有了明显的提高，但仍有1/3的患者会发生复发和转移。对于这些患者的治疗仍然存在较大的挑战性。一般认为骨肉瘤复发常发生于术后2年以内，且随着随访时间的延长，术后复发的可能性逐渐降低。30%的初诊无远处转移的骨肉瘤和80%的初诊时即出现远处转移的骨肉瘤患者会出现肿瘤复发。单发转移病灶、初诊到第一次复发的时间跨度及第一次复发病灶的完整切除已经被证实是影响复发后患者预后最重要的因素，相反，复发病灶难以切除以及反复复发预示较差的预后。初诊无转移的患者，到出现肺部转移之间的无复发间隔时间越长，其预后越好。对于复发患者的治疗目前尚无统一意见，需要根据患者的全身情况和手术医生的经验来决定［32］。目前复发性骨肉瘤二线化疗的应用很广泛。大剂量异环磷酰胺联合依托泊苷化疗、单纯吉西他滨化疗，或者其他联合化疗方案如多西他赛＋吉西他滨、环磷酰胺＋托泊替康、异环磷酰胺＋卡铂＋依托泊苷已被证实对复发和难治性骨肉瘤有效。复发性及难治性的骨肉瘤的基础治疗方案选择仍需明确。一旦确诊，就需要接受二线化疗联合手术切除，或者单纯手术切除。进展或者复发的骨肉瘤患者在进行二线化疗后，可以选择手术、缓解性放疗或者最佳的支持治疗。截肢以及肺转移肿瘤切除术是目前对于局部复发和肺部转移推荐的手术方式。

总而言之，对于局部复发或者复发转移的患者，能够手术切除复发肿瘤达到外科边界的患者，尽早手术，并根据术前化疗敏感度选择进一步的化疗方案；对于无法切除，或者无法达到外科边界的患者，应该更改化疗方案、选择靶向药物、局部放疗、参与临床试验及提供最佳的支持治疗。

4 随访、预后及其影响因素

骨肉瘤需要长期、严密系统的随访以及时发现复发及转移，同时评估放化疗的不良反应及术后功能康复的情况。随访应在治疗结束后开始，一般为前2年每3个月1次随访，第3年4个月1次，第4~5年每半年1次，之后为1年1次。全面的检查应当包括局部的X线、CT、MRI、肺部CT、骨扫描以及肢体功能评分。

随着化疗的进展、手术技术的进步，骨肉瘤患者5年生存率已经能够达到70%左右。肿瘤部位和大小、患者年龄、转移状态及转移部位、化疗的组织学反应、手术方式和手术切缘情况都是影响四肢及躯干骨肉瘤生存率的因素［33］。对于四肢骨肉瘤，肿瘤发生的部位和肿瘤大小都会显著影响骨肉瘤预后。多风险因素分析中，除年龄外，其他都是风险因子，同时手术后肿瘤缓解和化疗敏感都是影响骨肉瘤预后的关键因素。对于初诊时已明确转移的患者，肿瘤转移灶的多少及转移后能否手术完整切除是影响预后的独立因素，只有1个或少量可以切除的肺部转移灶的患者几乎与无转移的患者有着相同的生存率［34-35］。增高的乳酸脱氢酶和碱性磷酸酶同样是骨肉瘤患者预后的影响因素。

我国幅员辽阔，但医疗技术发展尚不平衡，骨肿瘤临床诊断与治疗过程中存在流程不规范、手术方式与治疗策略选择不恰当导致远期临床疗效不理想等问题，严重影响患者的预后与功能。我国《四肢骨肉瘤保肢治疗指南》《中国骨巨细胞瘤临床诊疗指南》《脊柱转移瘤外科治疗指南》《四肢骨转移瘤外科治疗指南》《中国骨肿瘤大手术围手术期加快康复专家共识》等指南，是理论涵盖充分、技术指导性强且符合我国医疗实际情况的临床指南，有助于规范和推广我国适宜的骨肿瘤诊治技术。